كيف تختار طريقة الجرعة الصحيحة للفئران؟ التزويد VS داخل الصفاق VS وريدي؟

هناك طرق مختلفة لإعطاء الدواء في الدراسات التجريبية على الحيوانات، مثل الحقن الفموي، داخل الصفاق، الحقن في الوريد، الحقن داخل الدماغ، إلخ. ومع ذلك، فإننا نختار في كثير من الأحيان طريقة معينة لتوصيل الدواء تستخدم عادة في المختبر دون معرفة السبب. على سبيل المثال، غالبا ما يختار مختبرنا الحقن داخل الصفاق، ولكنه لا يعرف السبب. وفي الواقع، يشمل ذلك الكثير من المعرفة! في هذه الحالة، من منظور علم الأدوية والحرائك الدوائية، سوف ننشر مبادئ اختيار طريقة الاستعمال.

1. طرق توصيل الدواء شائعة الاستخدام لحيوانات المختبر

طرق الإدارة الشائعة للحيوانات التجريبية هي: عن طريق الفم، داخل الوريد، داخل الصفاق، تحت الجلد، داخل العضلات، داخل الطينين، داخل الجلد، اللمفاوي، الأنف وتحت اللسان..

مخطط تشغيل الطرق الشائعة المختلفة لتوصيل الدواء (على التوالي: الحقن بالتزقيم وحقن داخل الصفاق وحقن داخل المخ وحقن الوريد الذيل)

1.1. الاستعمال الفموي (po)

• مسار دوران العقاقير: المريء ← المعدة ← الأمعاء الدقيقة ← الشعيرات المعوية الدقيقة (الامتصاص في الدم) ← الوريد الصائمي ← الوريد المساريقي العلوي ← الوريد البابي الكبدي ← الكبد ← الوريد الكبدي ← الوريد الأجوف السفلي ← الأذين الأيمن ← امتصاص البطين الأيمن في الدورة الدموية ؛

• الملامح: آمنة ومناسبة ؛ تمتص عن طريق القناة الهضمية، مع عملية الأيض لأول مرة في القناة الهضمية وعملية الأيض لأول مرة في الكبد، ويكون التوافر البيولوجي لبعض المركبات منخفضا جدا ؛

•صعوبة الإدارة: تتعلق أساساً بالتزقيم، فالعملية بسيطة نسبياً ؛

• حجم الجرعات: الفأر: 0.1-0.8 مل ؛ الجرذان: 1-3 مل.

1.2. الاستعمال داخل الصفاق (ip)

• مسار دوران العقاقير: الوريد المساريقي العلوي ← الوريد البابي الكبدي ← الكبد ← الوريد الكبدي ← الوريد الأجوف السفلي ← الأذين الأيمن ← امتصاص البطين الأيمن في الدورة الدموية ؛

• السمات: لا يوجد أيض للتمرير الأول في القناة الهضمية، ولكن لا يزال هناك أيض للتمرير الأول في الكبد، ومعدل التوافر البيولوجي مرتفع ؛

•صعوبة الإدارة: بسيطة نسبياً ؛

• حجم الجرعات: الفئران: 0.2-0.8 مل ؛ الجرذان: 1-2 مل.

1.3. عن طريق الوريد (iv)

•مسار دوران المخدرات: يدخل العقار مباشرة إلى الدم ؛

• السمات: لا يوجد حاجز امتصاص وحاجز استقلابي للعبور الأول، والتوافر البيولوجي هو الأعلى ؛

•صعوبة الإدارة: صعوبة ؛

• حجم الجرعات: الفئران: 0.05-0.2 مل.

1.4. الحقن تحت الجلد(sc) والحقن العضلي(im)

يتم امتصاص الدواء بشكل رئيسي من خلال الشعيرات الدموية تحت الجلد والعضلات. الامتصاص ليس كاملا مثل الحقن الوريدي، ولكن الحقن تحت الجلد والحقن العضلي أيضا يتجنبون بنجاح الجهاز الهضمي والكبد. الاستقلاب عن طريق التمرير الأول ؛

• حجم الجرعات: الفأر: 0.05-0.1 مل ؛ الجرذان: 0.1-0.2 مل.

1.5. الحقن داخل الجلد (id)

الحقن داخل الجلد هو حقن الدواء السائل بين البشرة والأدمة. مثل بعض المضادات الحيوية لاختبارات حساسية الجلد، هو حقن داخل الجلد، وامتصاص الحقن داخل الجلد بطيء ؛

• حجم الجرعة: الفأر: <0.05 مل ؛ الجرذان: <0.1 مل.

موقع الحقن لأربع طرق شائعة الاستخدام [1]

1.6. حقن داخل المخ

كما هو موضح في الشكل أعلاه، يتم ضبط إحداثيات محدد الموقع وفقا لخريطة الدماغ المجسمة، ويتم حقن الدواء بدقة في البطين الدماغي أو أنسجة معينة من الدماغ، مثل قرن آمون، المادة السوداء، إلخ.

• الملامح: حقن الدواء مباشرة في الدماغ، وتخطي امتصاص الدواء والحاجز الدموي الدماغي، وضمان دخول كمية الدواء إلى الدماغ [2] ؛ حجم الحقن داخل المخ صغير جدا، <0.03 مل.

بعد فهم خصائص طرائق التعاطي المختلفة المذكورة أعلاه، كيف نختار في البحوث الحيوانية التجريبية؟

2. اختيار وفقا للغرض من التجربة

يمكن تقسيم التجارب على الحيوانات إلى تجارب فعالية، تجارب الحرائك الدوائية، تجارب سمية وتجارب سمية.

2.1. تجربة ديناميكية الدواء: ينبغي اختيار الدواء بالرجع إلى طريقة الاستعمال السريري المقترحة للعقار المطور وإلى دواعي الاستعمال ؛ على سبيل المثال، الحقن الوريدي والحقن داخل الصفاق لها معدلات امتصاص سريعة وهي مناسبة للعلاج في حالات الطوارئ.

2.2. تجارب الحرائك الدوائية: من منظور التوافر البيولوجي، إذا أردت دراسة التوافر البيولوجي عن طريق الفم، فاستخدم التزبيب الحيواني، وإذا أردت دراسة التوافر البيولوجي داخل الصفاق، فاستخدم التعاطي داخل الصفاق ؛

2.3. تجارب السمية: تجارب السمية الحادة على وجه الخصوص، لأن طرق التعاطي المختلفة لها معدلات تعرض وامتصاص مختلفة، وتختلف سمية المركبات بشكل كبير.

ويبين الجدول التالي التوافر البيولوجي لمختلف طرق الاستعمال. التناول الوريدي هو الأعلى، يليه: الحقن داخل الصفاق > العضل > تحت الجلد > عن طريق الفم ؛ وخلاصة القول، يمكننا أن نختار طريقة إدارة معقولة تستند إلى الاختلاف في التوافر البيولوجي [3].

3. مزيج إضافي من خصائص الدواء

النظر أساساً في قابلية ذوبان الدواء واستقراره وسميته ؛ طريقة التعاطي المحددة وفقًا لغرض التجربة قد لا تدعم طريقة تعاطيك نظرًا لطبيعة الدواء. على سبيل المثال، عند اختيار الحقن الوريدي، وجد أنه من الصعب إذابة الدواء أو أن تناول الدواء عن طريق الفم له ضرر قوي في الجهاز الهضمي.

3.1. الذوبانية: غالبا ما تشمل العقاقير أساسا مركبات جزيئية صغيرة ومستخلصات طبيعية وأدوية عشبية صينية وما إلى ذلك. غالباً ما تؤدي الاختلافات في الخصائص الفيزيائية الكيميائية للعقاقير إلى قابلية مختلفة للذوبان في الوسط. الماء هو أفضل كاشف، ولكن العديد من المركبات الجزيئية الصغيرة الاصطناعية غير قابلة للذوبان في الماء، ونحن بحاجة إلى إيجاد وسط مناسب، وأخيرا الرجوع إلى أشكال الجرعة المتاحة لطرق الإدارة المختلفة.

ويبين الجدول التالي أشكال الجرعات الصيدلانية المقبولة لأساليب الاستعمال الشائعة:

ملاحظة:

• التعاطي عن طريق الفم: هناك العديد من أشكال الجرعات الاختيارية، ما دام العقار متماثلاً ومستقراً.

• التناول عن طريق الوريد: هناك متطلبات عالية نسبياً على شكل الجرعة، والمحلول الذي يحتاج إلى الذوبان كلياً أو النظام الذي تكون فيه جزيئات الدواء أصغر بكثير من خلايا الدم الحمراء، مثل مستحلب الزيت في الماء، إلخ. [4]، ولذلك لا يمكن النظر في شكل الجرعة غير القابلة للذوبان للحقن في الوريد ؛

الحقن داخل المخ والحقن تحت الجلد: الجرعات داخل الجلد وتحت الجلد صغيرة ويلزم الجمع بينها. على سبيل المثال، تحت نفس الجرعة، يكون تركيز الدواء الذي يتم تحضيره عن طريق الحقن داخل المخ والحقن تحت الجلد أعلى. ومن الضروري في هذا الوقت النظر فيما إذا كانت قابلية ذوبان الدواء تفي بالمتطلبات أم لا ؛

3.2. الاستقرار: على سبيل المثال، القناة الهضمية في الحيوانات لها قيمة أس هيدروجيني معينة، وبعض الأقسام حمضية للغاية. إذا كان المركب يحتوي على درجة حموضة غير مستقرة في الجسم الحي، ينبغي إعطاؤه بطريقة أخرى غير تناوله عن طريق الفم ؛

3.3. السمية: إذا تبين أن لدواء سمية معوية عند تناوله عن طريق الفم، يمكن النظر في طرق أخرى للتعاطي مثل الحقن في الوريد لتجنب امتصاص الدواء من خلال الأمعاء ؛ فإن إمكانية حدوث سمية معوية لمكونات الطب الصيني التقليدي مرتفعة نسبيا، لذلك يلزم توخي اليقظة عند تطوير مركبات نشطة من الأدوية الصينية التقليدية.

4. وأخيراً، لننظر في تكاليف البحث والتطوير والصعوبات التقنية

فعلى سبيل المثال، من الناحية العملية، في المرحلة المبكرة من فحص المركب، لن يستثمر الكثير من المال والوقت لتحسين قابلية ذوبانه وخصائصه الأخرى، لذلك حاول اختيار شكل جرعة مقبول يتوافق مع طريقة تناوله ؛ عندما يكون من الصعب إجراء إعطاء الوريد على المدى الطويل، يمكن النظر في اختيار إعطاء الصفاق مع التوافر البيولوجي أسوأ قليلا من إعطاء الوريد للتجارب.

من وجهة نظر تطوير دواء جديد، فإن تناول الدواء عن طريق الفم هو الأفضل!

يوضح الشكل التالي توزيع مستحضرات الأدوية الجديدة التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء من عام 2004 إلى عام 2013. ومن بين هؤلاء، كانت المعالجة بالفم تمثل أكبر نسبة، حيث كانت تمثل 46.61 في المائة، يليها الحقن.

مسارات إدارة الأدوية الجديدة المعتمدة من إدارة الأغذية والأدوية في الفترة 2004-2013 [5]

ونظرا لأن تناول الأدوية عن طريق الفم هو الطريقة الأكثر ملاءمة واقتصادا وآمنا، فإنها تمثل أكبر نسبة. ومن هنا، هناك قول مأثور مفاده أن العقاقير التي يمكن تناولها عن طريق الفم لا تُحقن أبداً عن طريق الوريد، وذلك لأن تكاليف البحث والتطوير التي تُعطى عن طريق الوريد ليست مرتفعة فحسب، بل إنها تنطوي أيضاً على مخاطر عالية. وتنطبق نفس الاستراتيجية أيضا على حيوانات التجارب. ومع ذلك، ليست كل الأدوية أو الحالات مناسبة للاستخدام عن طريق الفم. في دراسات تجريبية محددة، يجب أن نختار الطريقة الأكثر ملاءمة للإدارة.

باختصار، نقدم باختصار بعض الإستراتيجيات أو المبادئ لانتقاء طرق إيصال الدواء في البحوث الحيوانية التجريبية. هذه المقالة هي ملخص لتجربتي المعتادة اذا كانت هنالك تناقضات او اية اسئلة، يمكنكم ان تثيروها وتتعلموا من بعضكم البعض.