الفيروبتويز ، مقال نُشر في مجلة Cell يمنحك نظرة ثاقبة على هذا المجال البحثي الساخن

وقد كتب برينت ستوكويل، مؤلف أصل الفيروبونات، مراجعة حول التقدم البحثي للذكرى العاشرة للفيروبونات، نشرت في مجلة خلية (Cell) مع عامل تأثير كبير يبلغ 66.85 (2022). تتزايد مشاريع مؤسسة الطبيعة الوطنية ومقدار الأموال التي تفوز بالمزايدة في هذا الاتجاه عامًا بعد عام ، كما تتصدر الأوراق البحثية ذات الصلة مرارًا وتكرارًا CNS! (الشكل 1)

داء الحديدي هو شكل بيروكسيد دهني يعتمد على الحديد لموت الخلايا. يمكن تقييم ذلك في زراعة الخلايا عن طريق اختبار ما إذا كانت مخلبات الحديد ومضادات الأكسدة المحبة للدهون تمنع موت الخلايا.

(I.) ثلاثة أساس لوحة أبحاث مناطق أبحاث داء الحديد الرئيسية - آليات التمثيل الغذائي ، والتحكم في أنواع الأكسجين التفاعلية ، وتنظيم الحديد.

1. توفر آليات التمثيل الغذائي للأحماض الأمينية والدهون الأساس لداء الحديد.

يؤدي انخفاض السيستين المؤكسد إلى موت الخلايا المعتمد على الجلوتاثيون (GSH) ويمكن منعه عن طريق علاج فيتامين E. الفسفوليبيدات (PLS) ، وهو مكون رئيسي للأغشية ، عند وجوده في الدهون الغشائية ، يمكن أن يعمل جزء PUFA كركيزة بيروكسيد ضرورية لداء الحديد.

2. أوضح الباحثون الأهمية البيولوجية للضرر التأكسدي للجزيئات الحيوية.

يعمل النظام Xc كمضاد للناقل للسيستين المدخل ، وهو مكون رئيسي للأحماض الأمينية في GSH ، والذي يمنع "الإجهاد التأكسدي" الناجم عن المؤكسدات مثل بيروكسيد الهيدروجين. الجلوتاثيون بيروكسيديز 4 (GPX4) ، وهو بروتين سيلينيوم ، GPX4 هو مثبط مركزي لداء الحديد ويعمل كبيروكسيداز يعتمد على GSH لمكافحة أكسدة الدهون في الأغشية. يستحث إيراستين داء الحديد عن طريق منع نظام امتصاص السيستين ، مما يؤدي إلى استنفاد Cys و GSH ، والهدف الجزيئي لـ RSL3 هو GPX4 ، والتحكم في شكل غير موت الخلايا المبرمج لموت الخلايا المؤكسدة.

3.    أهمية الحديد وتنظيم الحديد.

ذكر فينتون أن أملاح الحديد تتفاعل مع البيروكسيدات لتشكل جذور الهيدروكسيل، مقترحًا التفاعل الذي يحمل اسمه الآن (Fe ²⁺ + HOOH → Fe ³⁺ + OH ^- + OH). الآلية الرئيسية لنقل الحديد في شكل ترانسفيرين (Tf). جنبا إلى جنب مع اكتشاف بروتين تصدير الحديد فيروبورتين، وضعت هذه الدراسات الأساس لفهمنا لتوازن الحديد.

(II). آلية فيروبتسيس

● تثبيط إنزيم Acyl Coenzyme A (CoA) Synthetase طويل السلسلة 4 (ACSL4) و lysophosphatidylcholine acyltransferase 3 (Lpcat3) جعل هذه الخلايا مقاومة لاثنين مختلفين مثبطات GPX4 - RSL3 و ML162.فرط التعبير في ACSL4 حساس لداء الفيروبونات. عائلة إنزيم ACSL ضرورية لفرط الفيروبوتس، وتنشيط الأحماض الدهنية إلى استرات CoA هو خطوة تنظيمية رئيسية في كثرة الفيروبوتيس. التخليق الحيوي لـ PUFA هو في حد ذاته وسيلة لتنظيم القابلية لداء الفيروبونات: عن طريق تنشيط كيناز البروتين المنشط للأدينوزين أحادي الفوسفات (AMPK) لتنشيط المقاومة لداء الفيروبسات، وعن طريق السيطرة على كاربوكسيلاز أسيتيل -كوا (ACC) لتقييد التخليق الحيوي لـ PUFA. في الختام، فإن الدهون المحتوية على البولي إيثان هي محركات لداء الفيروبتس، بما في ذلك الدهون PL والإيثر، وغيرها من الدهون المشتقة من الجلسرين.

● الحموض الدهنية غير المشبَّعة، مثل حمض الأولييك، تحتاج الى الـ ACSL3 بسبب تأثيراتها المضادة لتفرُّب الڤيروبتيد.

● ان المورِّثة المقاومة للادوية المتعددة MDR1 تزيد من الحساسية لداء الفيروبونات بتسببها في فقدان الهرمون المنشط للحرارة، في حين ان الانزيم الهادم cys dioxygenase 1 (CDO1) يزيد من الحساسية لداء الفيروبليات بتكسير الهرمون المنشط ثم استهلاك الهرمون المنشط للحرارة.

● المركب FIN56 يحفز تدهور GPX4 ويزيد من الحساسية لداء الفيروبتس عن طريق الاستنزاف المفرط للإنزيم المساعد Q10 (CoQ10) في مسار الميفالونات.

● GPX4 تتحكم بشكل مستقل في تراكم مادة الليبيد ROS. ومع ذلك، في السنوات القليلة الماضية، تم تحديد ثلاثة أنظمة لتثبيط الفيروبوتس التي لا تعتمد على GPX4. البروتين الكابت للفيروبتيس 1 (FSP1)/CoQ 10، نازعة هيدروجين حمض ثنائي هيدروكلوروتيك (DHODH) وهيدرولاز cyclization GTP 1 (GCH1)/رباعي هيدروبيوبترين (BH4) يثبط الفيروبتول بشكل مستقل عن GPX4. كانت الخلايا ذات التعبير العالي من GCH1 أو DHODH أكثر مقاومة لداء الفيروبتس، في حين كانت الخلايا ذات التعبير المنخفض أكثر حساسية لداء الفيروبتس.

● الحمض الأميني أكسيداز الإنترلوكين -4 المستحث (IL4i1)، الذي تم تحديده في الأصل في الخلايا البائية كجين مستجيب لتحريض IL-4، ينتج الإندول -3 البيروفات المستقلب (In3Py)، الذي يثبط آلية قذف الفيروبونات عن طريق الجذور الحرة وتعبير جيني منسق لتخفيف الفيروبونات.

● أكسدة الدهون المحتوية على البوفا يحركها تجمع من الحديد داخل الخلايا، والحديد النشط يحفز تفاعل فينتون، الذي يبدأ تكوين بيروكسيدات الدهون التي هي ركائز تفاعل فينتون بتحفيز بيروكسيد الدهون وكذلك إنتاج الإنزيمات المعتمدة على الحديد مثل ليبوكسيجيناز حمض الأركيدونيك (ALOXs). هذه البيروكسيدات الدهنية هي ركائز لتفاعل فينتون. 15-ليبوكسيجيناز يمكن تعقيده مع بروتين ربط PE-1 (PEBP1) لتحفيز ركيزة الإنزيم على وجه التحديد من PUFA الحرة إلى PUFA-PL. Cytochrome P450 oxidoreductase (POR) يساهم أيضا في بيروكسيد الدهون خلال الفيروبوتس، مما يشير إلى أن العديد من الإنزيمات المحتوية على الحديد لديها القدرة على تعزيز بيروكسيد الدهون مما يؤدي إلى فيروبوتس.

● Erastin و RSL3 يمثلان أول فئتين من المركبات المحفزة لموت الحديد التي تعمل عن طريق تثبيط امتصاص السيستين عبر الجهازين Xc و GPX4 على التوالي. يحفز FIN56 تحلل GPX4 كمركب من الدرجة الثالثة، ويمثل FINO2 الفئة الرابعة من المركبات المحفزة للفيروبوتوز، ويأكسد FINO2 Fe(II) إلى Fe(III): حيث تمنع عوامل استخلاب الحديد بشكل أكثر فعالية نشاطه المميت. ويشير التوزيع الأوسع للدهون المؤكسدة التي تم اكتشافها بعد معالجة الخلايا FINO2 عنها بعد المعالجة بالإيراستين إلى أن FINO2 يتفاعل مع Fe(II) في تفاعل فينتون لإنتاج جذريات الألكوكسيل التي تبدأ مباشرة بيروكسيد الدهون.

● تم تحديد ثلاث آليات رئيسية لمقاومة إنتشار الفيروبتوكسين -مضادات الأكسدة NRF2، ومسار نقل الكبريت والهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR).

النعيم. الوظيفة الفسيولوجية لـ ferroptosis

وكان التقدم الرئيسي في البحث عن العمليات البيولوجية المشاركة في فيروبوتس اكتشاف علامات للكشف عن فيروبوتس. ونظراً لأن كثرة الفيروبوتس تكون محركاً ببيروكسيد الدهون المعتمد على الحديد، فإن الكشف عن مثل هذه الأحداث أثناء كثرة الفيروبوتس أمر ضروري (الشكل 4). فضلاً عن ذلك فإن الميتوكوندريا تعرض عادة تشكيلاً متقلباً وكثيفاً أثناء كثرة الفيروبوتس، ومن الممكن الكشف عن تغيرات محددة في التعبير الجيني. TfR1 التنظيم والحركة نحو الغشاء البلازمي علامة الخلايا الحديدية الميتة. باستخدام هذه العلامات، تم اكتشاف العديد من الوظائف الفسيولوجية الطبيعية لهذا الشكل القديم من موت الخلايا.

النعيم. الخلفية المرضية التي تنطوي على فيروبتوس

بالإضافة إلى الوظائف الفسيولوجية العادية الموضحة أعلاه، يرتبط الفيروبزيم أيضًا بالعديد من الأمراض (الشكل 5).

1.    مرض الحمل الزائد على الحديد

وجد تقرير حديث أن الفئران التي تغذت على نظام غذائي عالي الحديد والفئران التي لديها طفرات مرتبطة بالأصباغ الدموية الموروثة تطورت إلى تلف كبدي في علامات الفيروبوتس، والذي تم عكسه بواسطة مثبطات الفيروستاتين 1.

2.    تلف الجهاز

ذكرت دراسة حديثة أن متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة (MODS) شائعة في المرضى ذوي الحالات الحرجة في وحدات العناية المركزة (icus)، وأنها تنطوي على كثرة الفيروبتوز. ارتبطت مستويات البلازما من الحديد المحفز والمالونديهايد (علامة على بيروكسيد الدهون) في 176 من المرضى البالغين ذوي الحالات الحرجة ارتباطًا إيجابيًا مع نتائج تقييم المريض لفشل الجهاز المتسلسل (SOFA). وبالإضافة إلى ذلك، فإن إعطاء كبريتات الحديد للفئران أدى إلى ضرر متعدد الأعضاء، مما أدى إلى زيادة علامات التلف في الكلى والكبد والعضلات والقلب والبلازما، والتي تم تخفيف حدتها بواسطة مثبطات كثرة الفيروبتونات (على سبيل المثال، فيتامين هـ).

3.    تدهور الشبكية

الخلايا الطلائية الصباغية في الشبكية تخضع للتنكس والوفاة أثناء أمراض الشبكية (على سبيل المثال، التنكس البقعي المرتبط بالعمر). الجسيمات النانوية الزرقاء البروسية يمكن أن تمنع موت هذه الخلايا.

4.    تنكس عصبي

وقد ربطت العديد من التقارير مرض الفيروبتز بمجموعة متنوعة من الأمراض العصبية، بما في ذلك مرض هنتنغتون (HD)، ومرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون، والتصلب الجانبي الضموري (ALS). أحد علاجات مرض التصلب الجانبي الضموري الفعالة قبل السريرية، CuII(atsm)، يمنع داء الفيروبتس.

5.    الأمراض المعدية

التهاب الكبد C هو سبب رئيسي لأمراض الكبد، وتضاعف فيروس التهاب الكبد C محدود عن طريق تنشيط فيروسات الفيروبوتس في الخلايا المضيفة.

قد ينشط مرض فيروس كورونا الحاد الوخيم 2 (SARS-CoV-2) كثرة الفيروبتز أثناء العدوى.

يتم تثبيط عدوى الفصيلة البحرية في أسماك الزرد عن طريق أكسيجيناز الهيم 1 (HMOX1)، الذي ينظم توافر الحديد في الهيم من خلال العلاج بالفيروستاتين 1.

Ferroptosis يعزز الزائفة الزنجارية العدوى.

6.    أمراض المناعة الذاتية

الذئبة الحمامية الجهازية (بالإنجليزية: Systemic lupus erythematosus) هو مرض مناعي ذاتي مرتبط بتنشيط كثرة الفيروبتس في العدلات. وبالتالي فإن الربو، الذي ينطوي على الإفراط في تنشيط الاستجابة المناعية، قد يتم تحفيزه أو تفاقمه بواسطة فيروبوتس في الخلايا الظهارية في مجرى الهواء التي تطلق الحمض النووي المتقدري المناعي. عندما يحدث في العدلات أو الخلايا الطلائية في مجرى الهواء، يؤدي إلى تنشيط المناعة المفرطة، مما يؤدي إلى مرض المناعة الذاتية.

7.    الأورام

على الرغم من أن كثرة الفيروبتس قد ذكرت أن تعمل كآلية كابتة للورم، إلا أن فقدان كثرة الفيروبتس يمكن أن يدفع تكوين الأورام. البروتينات السيلينية هي مؤشرات لخطر السرطان والسيلينيوم مرتفع في أنسجة الورم، مما يشير إلى ارتفاع وفرة ونشاط GPX4 في تكوين الأورام.

النعيم. التطبيقات العلاجية من ferroptosis

حاليا، رصد بيروكسيد الدهون هو أحد الطرق للتعرف على وجود فيروبوتس. وتشمل طرق الكشف عن بيروكسيد الدهن استخدام المواد المتفاعلة مع حمض ثيوباربيتوريك (TBARS) للكشف عن منتجات بيروكسيد الدهن أو المؤكسدة للأيزوبروستانات بواسطة مسابر LC-MS/MS و C11-BODIPY الفلورسينت، والأجسام المضادة المتفاعلة مع الأجسام المضادة التي تكشف عن نواتج بيروكسيد الدهن مثل الأجسام المضادة HNE فيراب، والجسم المضاد HNEJ-1 والجسم المضاد لمالونديلهيد 1F83 (MDA)، والجسم المضاد 3F3-FMA ( ) وغيرها من الأجسام المضادة للـ TfR1 للكشف عنها. العديد من الجينات، مثل CHAC1، PTGS2، SLC7A11، و ACSL4، يتم تحفيزها أثناء فيروبتس، في حين أن RGS4 يتم تنظمه للأسفل خلال فيروبتس. التعبير المتغير لهذه الجينات يمكن الكشف عنه عن طريق qPCR كمؤشر على كثرة الفيروبونات.

1.    محفز لداء الفيروبوتس

كوسيلة لموت الخلايا، يمكن استخدام الفيروبتس للقضاء على أنواع الخلايا الإشكالية، مثل الخلايا السرطانية، الخلايا الالتهابية، أو الخلايا الليفية النشطة. تم تحديد أربع آليات واسعة للحث على الفيروبوتس: (1) تثبيط النظام Xc-، (2) تثبيط/تحلل/تعطيل GPX4، (3) استنزاف CoQ10 الاختزالي، و (4) التحريض بواسطة الدهون: البيروكسدة من خلال التحميل الزائد من البيروكسيدات، الحديد، أو الأحماض الدهنية غير المشبعة المتعددة.

●تثبيط الجهاز Xc هو آلية فعالة لاستحثاث داء الفيروبونات -مثبطات متعددة للجزيئات الصغيرة متميزة هيكليا لهذا البروتين المضاد للناقل، مثل الإراستين، السلفاسالازين، والغلو، الذي يثبط الجهاز Xc-ويستحث الفيروبونات.

● خفض السيستين يزيل الركازات خارج الخلية في الجهاز Xc-ويحثّ ايضا الفيروبتول.

● يُحدِث تعطيل المورِّثات او تثبيط صغير بواسطة الجزيء او تحلّل الـ GPX4 كثرة الفيروبتونات في انواع كثيرة من الخلايا.

● تثبيط التخليق الحيوي لCoQ10 عن طريق مسار الميفالونات وتعطيل اختزالات CoQ10 (مثل AIFM2/FSP1 أو DHODH) يحفز فرط الفيروبتول.

● يمكن تحفيز عملية التفرُّب بالمعالجة بالحديد الزائد، PUFA، او البيروكسيدات (مثل tBOOH او FINO 2).

2.    مثبطات الفيروبتسيس

● فيروستاتين -1 وليبروكستاتين كعاملين محاصرين للجذور الحرة لمنع انتشار بيروكسيد الدهون.

● عقار البرووكول الخافض للكولسترول يثبط كثرة الفيروبتول، وهو فعال في نموذج سمية الغلو.

● النكروستاتين ١ (nec-1) هو مثبط ريپك ١ يمنع نخر الجسم.

● ان انتاج السِّلنيوم يمنع كثرة الفيروپتول اثناء السكتة الدماغية.

● اكسيد النتريك XJB-5-131 الذي يستهدف الميتوكوندريا يمنع موت الخلايا المبرمج وموت الفيروبوتس.