Caspofungin

Caspofungin ist ein Echinocandin-Antimykotikum, das zur Behandlung verschiedener Pilzinfektionen eingesetzt wird. Seine antimykotische Wirkung erfolgt durch die Hemmung des β-1,3-D-Glucan-Polymers [1].

Die durch Caspofungin verursachte Zellmembran-Störung war nicht parallel zu einer Erhöhung der zytosolischen Ca2+-Aktivität und war unempfindlich gegenüber der Entfernung von Ca2+ aus dem extrazellulären Raum. Darüber hinaus löste Caspofungin die Translokation von Phosphatidylserin an die Oberfläche von Erythrozyten aus, ohne die Menge an Ceramid zu erhöhen. Caspofungin induzierte Lupus erythematodes ohne oxidativen Stress zu verursachen, und die Zugabe des Antioxidans N-Acetylcystein änderte den Effekt von Caspofungin auf die Zellmembran-Störung nicht signifikant. Für die Wirkung von Caspofungin sind weder die Aktivierung von Caspasen, p38-Kinase noch die Aktivität von staurosporinempfindlichen Kinasen wie der Proteinkinase C erforderlich. Daher hat die durch Caspofungin induzierte Zellmembran-Störung nichts mit der Erhöhung der zytosolischen Ca2+-Aktivität, oxidativem Stress, Ceramidbildung oder der Aktivität von p38-Kinase und staurosporinempfindlichen Kinasen zu tun, die alle die Hauptursachen für Lupus erythematodes sind [2]. Im Gegensatz dazu wurde in Anwesenheit von d4476, einem Caseinkinase-Inhibitor, der Effekt von Caspofungin auf die Zellmembran-Störung abgeschwächt. Daher könnte der Effekt von Caspofungin auf die Zellmembran-Störung die Aktivierung von Caseinkinase beinhalten. Allerdings kann der Effekt von d4476 neben der Hemmung der Caseinkinase nicht ausgeschlossen werden. Zudem verstärkte Caspofungin signifikant die Translokation von Phosphatidylserin, selbst in Anwesenheit von d4476, was darauf hindeutet, dass ein weiterer Mechanismus beteiligt war [3].

Caspofungin induziert Hämolyse. Die physiologische Funktion der Eryptose besteht tatsächlich darin, defekte rote Blutkörperchen im zirkulierenden Blut vor der Hämolyse zu beseitigen [2]. Wenn defekte Erythrozyten nicht rechtzeitig in die Eryptose übergehen, führt die Hämolyse zur Freisetzung von Hämoglobin, das den glomerulären Filter passiert und im sauren Lumen der Nierentubuli ausfällt, wodurch das Nephron blockiert wird, was zu Nierenversagen führen kann [4].

Caspofungin zeigte in vitro eine begrenzte antimykotische Aktivität und hatte in diesem Lungenherausforderungsmodell eine begrenzte Wirksamkeit. Die Überlebensrate war in der Gruppe der Mäuse, die eine Dosis von 4 oder 8 mg/kg/Tag Caspofungin erhielten, nicht signifikant verlängert. Amphotericin B bei 2 mg/kg QD verhinderte den Tod während der Studie vollständig. Darüber hinaus reduzierte Amphotericin B die Pilzbelastung in den Lungen und Milzen signifikant, während die Verabreichung einer höheren Dosis (10 mg/kg zweimal täglich) von Caspofungin die quantitative Kulturkoloniezahl im Vergleich zu der im Überlebensexperiment verwendeten nur um 0,5 log reduzierte [5]. Obwohl dieser Effekt möglicherweise keine klinische Bedeutung hat, zeigt er, dass Caspofungin eine gewisse Aktivität gegen H. capsulatum hat. Die geringe Wirksamkeit wurde nicht durch eine unzureichende Dosis verursacht, da eine einzelne IP-Dosis von 1 mg/kg bei Mäusen 3 µg/ml und 0,3 µg/ml im Blut erzeugte [6].

References:
[1] Song J C, Stevens D A. Caspofungin: pharmacodynamics, pharmacokinetics, clinical uses and treatment outcomes[J]. Critical reviews in microbiology, 2016, 42(5): 813-846.
[2] Lang E, Lang F. Mechanisms and pathophysiological significance of eryptosis, the suicidal erythrocyte death[C]//Seminars in cell & developmental biology. Academic Press, 2015, 39: 35-42.
[3] Peter T, Bissinger R, Lang F. Stimulation of eryptosis by caspofungin[J]. Cellular Physiology and Biochemistry, 2016, 39(3): 939-949.
[4] Harrison H E, Bunting H, Ordway N K, et al. The pathogenesis of the renal injury produced in the dog by hemoglobin or methemoglobin[J]. The Journal of Experimental Medicine, 1947, 86(4): 339-356.
[5] Kohler S, Wheat L J, Connolly P, et al. Comparison of the echinocandin caspofungin with amphotericin B for treatment of histoplasmosis following pulmonary challenge in a murine model[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2000, 44(7): 1850-1854.
[6] Hajdu R, Thompson R, Sundelof J G, et al. Preliminary animal pharmacokinetics of the parenteral antifungal agent MK-0991 (L-743,872)[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(11): 2339-2344.