CMX001 (Synonyms: Brincidofovir; HDP-CDV)

CMX001 ist ein lipophiles Nukleotidanalogon, das durch kovalentes Verknüpfen von 3-(Hexdecyloxy)propan-1-ol mit Cidofovir (CDV) gebildet wird und zur Behandlung von Pocken verwendet wird.[1]

In vitro-Experimenten zeigte, dass 0,079 µM CMX001 die JCV-Replikation in COS-7-Zellen hemmte. Die Behandlung mit 0,038 µM oder 0,6 µM CMX001 in PDA-Zellen führte zu einer deutlichen Verringerung der Anzahl infektiöser JCV-Nachkommen in einer konzentrationsabhängigen Weise. Die Behandlung mit 0,079 bis 10 µM CMX001 in COS-7-Zellen verringerte die metabolische Aktivität auf 52 % und die BrdU-Inkorporation auf 10 % bei der höchsten Konzentration.[2] CMX001 war mit einem EC90 von 0,31 µM bei etwa 400-mal niedrigeren Konzentrationen als das EC90 für CDV im selben Testsystem aktiv.[3] In vitro-Effizienztests zeigten, dass die Behandlung mit 0,01 µM bis 0,1 µM minimale zytotoxische Effekte in menschlichen fötalen Gehirn-SVG-Zellen verursachte.[4] In vitro zeigte CMX001 eine Wirkung gegen fünf Variola-Virus-Stämme mit einem durchschnittlichen EC50 von 0,11 µM.[5]

In vivo klinische Studien zeigten, dass die Behandlung mit oralem CMX001 in einer Dosis von 100 mg zweimal wöchentlich die Inzidenz von CMV-Ereignissen bei Empfängern von hämatopoetischen Zelltransplantationen deutlich reduzierte.[6] Bei ECTV-infizierten A/NCR-Mäusen bietet eine Dosis von 2,5 mg/kg CMX001, die einmal täglich für fünf Tage ab 4 Stunden nach der Infektion verabreicht wird, vollständigen Schutz gegen eine tödliche intranasale Herausforderung. Mäuse, die am fünften Tag mit 10 mg/kg CMX001 behandelt wurden, gefolgt von einer Dosis von 2,5 mg/kg jeden zweiten Tag für 14 Tage, konnten vollständig vor der Sterblichkeit geschützt werden. Allerdings bot die Behandlung mit 20 mg/kg CMX001 oral bis zu vier Tage nach der Infektion 100 % Schutz gegen eine tödliche ECTV-Infektion.[7]

References:

[1].Rice AD, et al. Efficacy of CMX001 as a post exposure antiviral in New Zealand White rabbits infected with rabbitpox virus, a model for orthopoxvirus infections of humans. Viruses. 2011 Jan;3(1):47-62.

[2].Gosert R, et al. CMX001 (1-O-hexadecyloxypropyl-cidofovir) inhibits polyomavirus JC replication in human brain progenitor-derived astrocytes. Antimicrob Agents Chemother. 2011 May;55(5):2129-36.

[3].Rinaldo CH, et al. 1-O-hexadecyloxypropyl cidofovir (CMX001) effectively inhibits polyomavirus BK replication in primary human renal tubular epithelial cells. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Nov;54(11):4714-22.

[4].Jiang ZG, et al. Hexadecyloxypropyl-cidofovir (CMX001) suppresses JC virus replication in human fetal brain SVG cell cultures. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Nov;54(11):4723-32.

[5].Olson VA, et al. In vitro efficacy of brincidofovir against variola virus. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Sep;58(9):5570-1.

[6].Marty FM, et al. CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1227-36.

[7].Lanier R, et al. Development of CMX001 for the Treatment of Poxvirus Infections. Viruses. 2010 Dec;2(12):2740-2762.