CORM-401

CORM-401 enthält Mangan (Mn) als Metallzentrum, CORM-401 kann CO freisetzen[1].

Bei der Zugabe von 20 µM CORM-401 zu einer PBS-Lösung mit 100 µM Mb kann die Bildung von MbCO nachgewiesen werden. Durch die Berechnung der MbCO-Konzentration über die Zeit und die Durchführung einer Kurvenanpassung wurde festgestellt, dass die Halbwertszeiten der CO-Freisetzung 14,1, 13,4 und 11,9 Minuten für 5, 10 und 20 µM CORM-401 betrugen. Die Menge des freigesetzten CO aus der Verbindung nimmt ab, wenn das Verhältnis von CORM-401/Mb zunimmt[2].

Nach der Exposition gegenüber 20 µM CORM-401 zeigten beladene EA.hy926-Endothelzellen erhöhte intrazelluläre CO-Werte[2]. Bei der Exposition gegenüber CORM-401 nahm die EROD-Aktivität der rekombinanten Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen (CYP) konzentrationsabhängig ab. Die Behandlung mit CORM-401 verringerte die EROD-Aktivität in HepG2-Zellen bei Konzentrationen über 50 µM CORM-401[4]. CORM-401 reduzierte teilweise durch TNF-α/CHX induzierte zelluläre ROS und verminderte die Wirkung von Antimycin-A[5]. CORM-401 (10-100 µM) induzierte einen anhaltenden Anstieg der Sauerstoffverbrauchsrate (OCR), der von einer Hemmung der Glykolyse (extrazelluläre Säurerate, ECAR) und einer Abnahme des ATP-Umsatzes begleitet wurde. Außerdem erhöhte CORM-401 den Protonenleck, verringerte die mitochondriale Reservekapazität und verstärkte die nicht-mitochondriale Atmung[6]. CORM-401 verursachte eine offensichtliche Unterdrückung der NO-Produktion durch Hemmung von iNOS sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene in RAW264.7-Zellen, die mit P. intermedia LPS stimuliert wurden. CORM-401 regulierte die Expression sowohl des HO-1-Gens als auch seines Proteins in LPS-aktivierten Zellen hoch, und die Behandlung mit dem HO-1-Inhibitor kehrte den abschwächenden Einfluss von CORM-401 auf die LPS-induzierte NO-Generierung signifikant um[7].

Die orale Verabreichung von CORM-401 reduziert die Gewichtszunahme und verbessert die Insulinresistenz bei HFD-induzierter Adipositas bei Mäusen. Die durch wiederholte Verabreichung von CORM-401 hervorgerufene vorübergehende Entkopplungsaktivität von CO ist mit einer geringeren Gewichtszunahme und einer erhöhten Insulinsensitivität während HFD verbunden[3].

References:
[1]. Crook SH, Mann BE, et,al. [Mn(CO)4{S2CNMe(CH2CO2H)}], a new water-soluble CO-releasing molecule. Dalton Trans. 2011 Apr 28;40(16):4230-5. doi: 10.1039/c1dt10125k. Epub 2011 Mar 14. PMID: 21403944.
[2]. Fayad-Kobeissi S, Ratovonantenaina J, et,al.Vascular and angiogenic activities of CORM-401, an oxidant-sensitive CO-releasing molecule. Biochem Pharmacol. 2016 Feb 15;102:64-77. doi: 10.1016/j.bcp.2015.12.014. Epub 2015 Dec 22. PMID: 26721585.
[3]. Braud L, Pini M, et,al.Carbon monoxide-induced metabolic switch in adipocytes improves insulin resistance in obese mice. JCI Insight. 2018 Nov 15;3(22):e123485. doi: 10.1172/jci.insight.123485. PMID: 30429365; PMCID: PMC6302946.
[4]. Walter M, Stahl W, et,al. Carbon monoxide releasing molecule 401 (CORM-401) modulates phase I metabolism of xenobiotics. Toxicol In Vitro. 2019 Sep;59:215-220. doi: 10.1016/j.tiv.2019.04.018. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31004742.
[5]. Babu D, Leclercq G, et,al.Differential Effects of CORM-2 and CORM-401 in Murine Intestinal Epithelial MODE-K Cells under Oxidative Stress. Front Pharmacol. 2017 Feb 8;8:31. doi: 10.3389/fphar.2017.00031. PMID: 28228725; PMCID: PMC5296622.
[6]. Kaczara P, Motterlini R, et,al.Carbon monoxide released by CORM-401 uncouples mitochondrial respiration and inhibits glycolysis in endothelial cells: A role for mitoBKCa channels. Biochim Biophys Acta. 2015 Oct;1847(10):1297-309. doi: 10.1016/j.bbabio.2015.07.004. Epub 2015 Jul 14. PMID: 26185029.
[7]. Choi EY, Lee JE, et,al. Carbon monoxide-releasing molecule-401, a water-soluble manganese-based metal carbonyl, suppresses Prevotella intermedia lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide in murine macrophages. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2022 Sep 8:1-8. doi: 10.1080/08923973.2022.2119998. Epub ahead of print. PMID: 36053007.