CY-09

CY-09, ein spezifischer Inhibitor des NLRP3-Inflammasoms, zielt direkt auf NLRP3 ab und hat einen IC50-Wert von 18,9, 8,18, >50, >50 und 26,0 μM für jedes der fünf Haupt-Cytochrom-P450-Enzyme. CY-09 bindet direkt an das ATP-Bindungsmotiv der NACHT-Domäne von NLRP3 und hemmt die ATPase-Aktivität von NLRP3, was zur Unterdrückung der Assemblierung und Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms führt[1].

CY-09 zeigte eine dosisabhängige hemmende Wirkung auf die durch Mononatriumurat (MSU), Nigericin und ATP induzierte Caspase-1-Aktivierung und IL-1β-Sekretion bei Dosen von 1-10 μM in LPS-prämierten BMDMs. Zytosolisches LPS induzierte eine nicht-kanonische NLRP3-Aktivierung in BMDMs, die ebenfalls durch CY-09-Behandlung blockiert werden konnte[1]. CY-09 kann die Homöostase der extrazellulären Matrix (ECM) aufrechterhalten und die Entzündung in mit TNF-α behandelten Chondrozyten durch Hemmung der NLRP3-Inflammasom-vermittelten Pyroptose regulieren[2]. CY-09 reduzierte die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen, den intrazellulären Ca2+-Spiegel und die Aktivierung von TRPA1 durch Hemmung der Inflammasom-Aktivierung, wodurch die proinflammatorische Polarisation von Makrophagen verringert und Tierleid sowie Verletzungen gemindert wurden[3]. In M1-polarisierten Makrophagen nahm die Infiltration und die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms im Herzkammer nach diabetischem Schlaganfall zu. CY-09 stellte die Herzfunktion wieder her, wobei die M1-polarisierte Makrophagen-NLRP3-Inflammasom-Aktivierung einen Weg der Gehirn-Herz-Interaktion nach diabetischem Schlaganfall darstellt[7].

CY-09 wurde gegen die fünf Haupt-Cytochrom-P450-Enzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 getestet, wobei die halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50) 18,9, 8,18, >50, >50 und 26,0 μM betrugen, was ein geringes Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen zeigt. Die Behandlung mit CY-09 in vivo unterdrückte effizient die durch MSU-Injektion induzierte IL-1β-Produktion und den Neutrophilen-Einstrom, was darauf hindeutet, dass CY-09 die MSU-induzierte NLRP3-Inflammasom-Aktivierung in vivo blockieren kann[1]. Bei der Untersuchung, ob CY-09 zur Behandlung von NAFLD in einem durch fettreiche Ernährung (HFD) induzierten Mausmodell wirksam ist, reduzierte CY-09 die hepatische Steatose in experimentellen NAFLD-Mäusen und könnte ein potenzielles therapeutisches Medikament für NAFLD in der klinischen Praxis sein[4]. Im Vergleich zur alleinigen Operation führte die Nachahmung der Sleeve-Gastroplastik (ESG) in Kombination mit CY-09 zu Gewichtsverlust, signifikant verbesserter Insulinresistenz und besserer Remission von NAS[5]. Bei db/db-Mäusen nahmen Entzündung, oxidativer Stress, Apoptose und Fibrose zu, während CY-09 eine renoprotektive Wirkung durch Hemmung der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung zeigte[6].

References:
[1]: Jiang H, He H, et,al. Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders. J Exp Med. 2017 Nov 6;214(11):3219-3238. doi: 10.1084/jem.20171419. Epub 2017 Oct 11. PMID: 29021150; PMCID: PMC5679172.
[2]: Zhang Y, Lin Z, et,al. CY-09 attenuates the progression of osteoarthritis via inhibiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2021 May 14;553:119-125. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.055. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33765556.
[3]: Fan Y, Xue G, et,al. CY-09 Inhibits NLRP3 Inflammasome Activation to Relieve Pain via TRPA1. Comput Math Methods Med. 2021 Aug 14;2021:9806690. doi: 10.1155/2021/9806690. PMID: 34426748; PMCID: PMC8380162.
[4]: Wang X, Sun K, et,al. NLRP3 inflammasome inhibitor CY-09 reduces hepatic steatosis in experimental NAFLD mice. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 1;534:734-739. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.11.009. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33213837.
[5]: Sun K, Wang J, et,al. Sleeve Gastroplasty Combined with the NLRP3 Inflammasome Inhibitor CY-09 Reduces Body Weight, Improves Insulin Resistance and Alleviates Hepatic Steatosis in Mouse Model. Obes Surg. 2020 Sep;30(9):3435-3443. doi: 10.1007/s11695-020-04571-8. PMID: 32266697.
[6]: Yang M, Zhao L. The selective NLRP3-inflammasome inhibitor CY-09 ameliorates kidney injury in diabetic nephropathy by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Curr Med Chem. 2022 Sep 22. doi: 10.2174/0929867329666220922104654. Epub ahead of print. PMID: 36154582.
[7]: Lin HB, Wei GS, et,al. Macrophage-NLRP3 Inflammasome Activation Exacerbates Cardiac Dysfunction after Ischemic Stroke in a Mouse Model of Diabetes. Neurosci Bull. 2020 Sep;36(9):1035-1045. doi: 10.1007/s12264-020-00544-0. Epub 2020 Jul 18. PMID: 32683554; PMCID: PMC7475163.