Decanoyl-RVKR-CMK (Synonyms: Furin Inhibitor I)

Decanoyl-RVKR-CMK ist ein subtilisin-/Kex2p-ähnlicher Proprotein-Konvertase-Inhibitor; blockiert die Aktivität aller sieben Konvertasen (PC1, PC2, PC4, PACE4, PC5, PC7 und Furin)[4]. Decanoyl-RVKR-CMK hemmt die Spaltung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins durch Furin und blockiert den viralen Zelleintritt (IC50 = 57 nM im Plaque-Reduktions-Assay)[9].

PC12-Zellen wurden mit dem PC-Enzym-Inhibitor Decanoyl-RVKR-CMK behandelt, um die regulierte Freisetzung von VGF teilweise zu blockieren. Die VGF-Behandlung in Zelllysaten und Kulturmedien von mit Decanoyl-RVKR-CMK behandelten PC12-Zellen reduzierte die Kultur, was auf eine umfangreiche Hemmung der Invertase-Aktivität bei diesen Decanoyl-RVKR-CMK-Konzentrationen hinweist[2]. Decanoyl-RVKR-CMK hemmt die Spaltung von Glykoprotein B des humanen Zytomegalievirus[8]. Decanoyl-RVKR-CMK fördert die Differenzierung von Flimmerzellen und hat keinen Einfluss auf die Frequenz des Zilienschlags in Luft-Flüssigkeits-Grenzschichtkulturen (ALI) von menschlichen nasalen Epithelzellen (HNECs). CMK erhöht erheblich die Genexpression, die mit der Ziliogenese zusammenhängt. CMK hemmte die Notch1-Verarbeitung und förderte die Regeneration und Ziliogenese des nasalen Atemwegsepithels der Maus nach ZnSO4-Verletzung[7]. In LoVo-Zellen reduzierte Decanoyl-RVKR-CMK stark die Wiederherstellung von sAPPα, Überexpression von Decanoyl-RVKR-CMK in hohen Konzentrationen eliminierte die sAPP α-Sekretion nicht vollständig[3]. Decanoyl-RVKR-CMK blockierte den Eintritt von MERS-CoV, das ein S-Protein ohne Furinschnittstellen trägt; es blockierte sogar den Eintritt in furin-defiziente LoVo-Zellen. Darüber hinaus hemmte Decanoyl-RVKR-CMK nicht nur die enzymatische Aktivität von Furin, sondern auch die von Cathepsin L, Cathepsin B, Trypsin, Papain und TMPRSS2[5]. Decanoyl-RVKR-CMK hemmt die HIV-2ROD-Replikation, indem es die Verarbeitung des Hüllglykoprotein-Vorläufers in Jurkat-Lymphozytenzellen blockiert[1].

Bei Verwendung von Decanoyl-RVKR-CMK führte die PACE4-Aktivität in Zelllinien des Plattenepithelkarzinoms der Haut zu einer beeinträchtigten Reifung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptors, verringerte dessen intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität und reduzierte die Tumorzellproliferation. Zwei-Stufen-Hautchemokarzinogenese-Experimente, zusammen mit topischen Anwendungen von CMK, zeigten, dass Decanoyl-RVKR-CMK die Tumorinzidenz, Tumormultiplikation und Metastasierung deutlich reduzierte und auf eine signifikante Verzögerung des Tumorfortschritts in Wildtyp- und PACE4-transgenen Mäusen hinwies[6].

References:
[1]:Bahbouhi B, Bendjennat M, et,al. Inhibition of HIV-2(ROD) replication in a lymphoblastoid cell line by the alpha1-antitrypsin Portland variant (alpha1-PDX) and the decRVKRcmk peptide: comparison with HIV-1(LAI). Microbes Infect. 2001 Nov;3(13):1073-84. doi: 10.1016/s1286-4579(01)01467-8. PMID: 11709287.
[2]: Garcia AL, Han SK, et,al. A prohormone convertase cleavage site within a predicted alpha-helix mediates sorting of the neuronal and endocrine polypeptide VGF into the regulated secretory pathway. J Biol Chem. 2005 Dec 16;280(50):41595-608. doi: 10.1074/jbc.M509122200. Epub 2005 Oct 12. PMID: 16221685.
[3]: Lopez-Perez E, Zhang Y, et,al. Constitutive alpha-secretase cleavage of the beta-amyloid precursor protein in the furin-deficient LoVo cell line: involvement of the pro-hormone convertase 7 and the disintegrin metalloprotease ADAM10. J Neurochem. 2001 Mar;76(5):1532-9. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00180.x. PMID: 11238737.
[4]: FugÈre M, Day R. Cutting back on pro-protein convertases: the latest approaches to pharmacological inhibition. Trends Pharmacol Sci. 2005 Jun;26(6):294-301. doi: 10.1016/j.tips.2005.04.006. PMID: 15925704; PMCID: PMC7119077.
[5]: Matsuyama S, Shirato K, et,al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Is Not Activated Directly by Cellular Furin during Viral Entry into Target Cells. J Virol. 2018 Sep 12;92(19):e00683-18. doi: 10.1128/JVI.00683-18. PMID: 30021905; PMCID: PMC6146822.
[6]: Bassi DE, Zhang J, et,al. Proprotein convertase inhibition results in decreased skin cell proliferation, tumorigenesis, and metastasis. Neoplasia. 2010 Jul;12(7):516-26. doi: 10.1593/neo.92030. PMID: 20651981; PMCID: PMC2907578.
[7]: Lee SN, Choi IS, Kim HJ, Yang EJ, Min HJ, Yoon JH. Proprotein convertase inhibition promotes ciliated cell differentiation - a potential mechanism for the inhibition of Notch1 signalling by decanoyl-RVKR-chloromethylketone. J Tissue Eng Regen Med. 2017 Sep;11(9):2667-2680. doi: 10.1002/term.2240. Epub 2016 Nov 22. PMID: 27878968; PMCID: PMC6214225.
[8]:Vey M, SchÄfer W, et,al. Proteolytic processing of human cytomegalovirus glycoprotein B (gpUL55) is mediated by the human endoprotease furin. Virology. 1995 Jan 10;206(1):746-9. doi: 10.1016/s0042-6822(95)80002-6. PMID: 7726996.
[9]:Cheng YW, Chao TL, et,al. Furin Inhibitors Block SARS-CoV-2 Spike Protein Cleavage to Suppress Virus Production and Cytopathic Effects. Cell Rep. 2020 Oct 13;33(2):108254. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108254. Epub 2020 Sep 23. PMID: 33007239; PMCID: PMC7510585.