Denosumab (Synonyms: D03684; Denosumab; Denosumab (usan))

Denosumab ist ein vollständig humaner IgG2-Monoklonalantikörper, der mit hoher Affinität an menschliches RANKL bindet und eine Dissoziationsgleichgewichtskonstante (Kd) von 3 pM aufweist, wie durch Immunaffinitäts-Ausschlusschromatographie bestimmt wurde. Denosumab bindet sowohl lösliches als auch membrangebundenes Primaten-RANKL, erkennt jedoch weder Maus- noch Ratten-RANKL, was durch die Sequenzanalyse von RANKL aus verschiedenen Säugetierarten bestätigt wird. [2]

Die anfängliche Prüfung der RANKL-Antikörper auf in vivo-Bioaktivität nutzte die Kreuzreaktivität von Denosumab mit Cynomolgus-RANKL. Einzeldosis-Tests an Cynomolgus-Affen zeigten, dass seltene Dosierungsschemata beim Menschen möglich sein könnten. Die primären in vivo-Tests an Primaten beschleunigten den Entwicklungszeitrahmen dieses Moleküls, der normalerweise durch umfangreiche Tests in Tiermodellen des Knochenverlusts, in denen rekombinantes OPG aktiv war, vorausgegangen wäre. [2]

Denosumab bindet nicht an andere Mitglieder der TNF-Familie, wie TRAIL, CD40-Ligand (CD40L), TNFα und THFβ. Denosumab bindet an die DE-Schleifenregion des menschlichen RANKL, die eine der Oberflächenschleifenstrukturen ist, die Kontakte mit RANK auf den reagierenden Zellen bildet. Aufgrund der unterschiedlichen Terminologie für die Schleifenregionen entspricht die menschliche DE-Schleifenregion den CD-Schleifenregionen der murinen RANKL-Struktur. Sowohl Denosumab als auch OPG-Fc binden an lösliches oder membrangebundenes menschliches RANKL und blockieren dessen Bindung und Oligomerisierung an seinen Rezeptor RANK. Denosumab ist jedoch spezifischer als humanes OPG-Fc, da Denosumab nur menschliches und nicht-menschliches Primaten-RANKL erkennt, im Gegensatz zu OPG, das auch an Maus- und Ratten-RANKL sowie an TRAIL bindet. [1,2]

References:
[1]. Feng, Qi et al. Denosumab inhibits MCF-7 cell line-induced spontaneous osteoclastogenesis via the RANKL/MALAT1/miR-124 axis.” Translational cancer research vol. 9,4 (2020): 2482-2491.
[2]. Lacey, David L et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of Denosumab. Nature reviews. Drug discovery vol. 11,5 (2012): 401-19.