GSK-872

GSK-872 ist ein RIPK3-Inhibitor. GSK-872 reduziert die RIPK3-vermittelte Nekroptose und die anschließende zytoplasmatische Translokation und Expression von HMGB1 sowie verbessert Hirnödeme und neurologische Defizite bei frühen Hirnverletzungen [5]. GSK-872 bindet mit hoher Affinität an die RIP3-Kinasedomäne (IC50 = 1,8 nM) und hemmt die Kinaseaktivität (IC50 = 1,3 nM) [1]. GSK-872 verhindert virusinduzierte Nekrose, einen Weg, der von der DAI-RIP3-Komplexbildung abhängig ist, und blockiert die durch TLR3 induzierte Nekrose in Fibroblasten durch poly(I:C) in Anwesenheit von Z-VAD-fmk. Sowohl virus- als auch TLR3-induzierte Nekrose verlaufen unabhängig von der RIP1-Kinasehemmung durch Nec-1, sind jedoch empfindlich gegenüber der Hemmung durch GSK-872 [2,3,4]. Der pharmakologische Inhibitor GSK-872 verstärkte die Insulinsignalübertragung in vitro und in vivo, was zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit beiträgt [9].

In Zellkultur mit menschlichen HT-29-Zellen zeigte GSK-872 eine hohe Spezifität beim Binden der Kinasedomäne und Hemmen der Kinaseaktivität, wobei ein breiteres Spektrum an pronekrotischen Stimuli anvisiert wurde [1]. Die RIP3i-Verbindungen GSK-872 blockierten die TNF-induzierte Nekroptose in konzentrationsabhängiger Weise. In zellbasierten Assays gab es eine 100- bis 1.000-fache Verschiebung der IC50 im Vergleich zu zellfreien biochemischen Assays. GSK-872 blockierte die Nekroptose in primären menschlichen Neutrophilen, die aus Vollblut isoliert wurden, und blockierte die Nekroptose in Mauszellen. Maus-Knochenmark-abgeleitete Makrophagen (BMDMs) oder durch Thioglykolat ausgelöste Peritonealmakrophagen (PECs) sowie 3T3SA-Fibroblasten wurden ebenfalls durch GSK-872-Konzentrationen geschützt.

GSK-872 reduzierte signifikant Hirnödeme und verbesserte die neurologische Funktion bei SAH-Ratten und verringerte die Anzahl der nekrotischen Zellen. Der genaue Mechanismus der durch GSK-872 induzierten neuroprotektiven Wirkung gegen SAH wurde identifiziert [6,7]. Die Hemmung von RIPK3 durch GSK-872 könnte die RIPK3-abhängige Nekroptose abschwächen, Hirnödeme verringern und die neurologische Funktion nach SAH verbessern. GSK-872 verbessert auch die hepatische Steatose und Leberschäden bei Mäusen, die nach CIH-Exposition mit HFCD gefüttert wurden [8].

References:
[1]: Mandal P, Berger SB, et, al. RIP3 induces apoptosis independent of pronecrotic kinase activity. Mol Cell. 2014 Nov 20;56(4):481-95. doi: 10.1016/j.molcel.2014.10.021. Epub 2014 Nov 20. PMID: 25459880; PMCID: PMC4512186.
[2]:Kaiser WJ, Sridharan H, et, al. Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. J Biol Chem. 2013 Oct 25;288(43):31268-79. doi: 10.1074/jbc.M113.462341. Epub 2013 Sep 9. PMID: 24019532; PMCID: PMC3829437.
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[4]: He S, Liang Y, Shao F, Wang X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Dec 13;108(50):20054-9. doi: 10.1073/pnas.1116302108. Epub 2011 Nov 28. PMID: 22123964; PMCID: PMC3250173.
[5]: Chen T, Pan H, et, al. Inhibiting of RIPK3 attenuates early brain injury following subarachnoid hemorrhage: Possibly through alleviating necroptosis. Biomed Pharmacother. 2018 Nov;107:563-570. doi: 10.1016/j.biopha.2018.08.056. Epub 2018 Aug 14. PMID: 30114640.
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[7]: Liu T, Zhao DX, et, al. Therapeutic hypothermia attenuates tissue damage and cytokine expression after traumatic brain injury by inhibiting necroptosis in the rat. Sci Rep. 2016 Apr 15;6:24547. doi: 10.1038/srep24547. PMID: 27080932; PMCID: PMC4832230.
[8]: Zhang H, Zhou L, Z et, al. Intermittent hypoxia aggravates non-alcoholic fatty liver disease via RIPK3-dependent necroptosis-modulated Nrf2/NFκB signaling pathway. Life Sci. 2021 Nov 15;285:119963. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119963. Epub 2021 Sep 16. PMID: 34536498.
[9]:Xu H, Du X, et, al. The pseudokinase MLKL regulates hepatic insulin sensitivity independently of inflammation. Mol Metab. 2019 May;23:14-23. doi: 10.1016/j.molmet.2019.02.003. Epub 2019 Feb 20. PMID: 30837196; PMCID: PMC6480316.