KML 29

KML 29 zeigt laut Berichten IC50-Werte von 43, 15 und 5,9 nM gegenüber Monoacylglycerollipase (MAGL) bei Ratten, Mäusen und Menschen [1]. KML 29 hemmte MAGL in vitro und in vivo stark und selektiv mit minimaler Kreuzreaktivität gegenüber anderen zentralen und peripheren Serinhydrolasen, einschließlich keiner nachweisbaren Aktivität gegen FAAH [1].

KML 29 wirkte als selektiver MAGL-Inhibitor und zeigte antiproliferative Aktivität gegen B16-F10- und HT-29-Zellen, während es keine signifikante Wirkung auf A431-, H1975-, OVCAR-3-, HCC827-, Hela- und A549-Zelllinien hatte [2].

KML 29 verzögert den Beginn, den Verlauf und das Überleben bei der low-copy SOD1G93A Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) Maus. Die orale Verabreichung von KML 29 ist therapeutisch, indem sie den Beginn verzögert, die Symptome verbessert und die Lebensdauer verlängert, was mit erhöhten Gewebespiegeln von neurotrophen Faktoren und verringerten proinflammatorischen Zytokinen verbunden war [3]. Die akute Verabreichung von KML 29 erhöhte überwiegend die 2-AG-Spiegel im Fettgewebe, Gehirn und Rückenmark, ohne die AEA-Spiegel zu beeinflussen. KML 29 reduzierte auch die Arachidonsäurespiegel im ZNS und in peripheren Organen [4].

References:
[1]. J.W. Chang, M.J. Niphakis, K.M. Lum, A.B. Cognetta 3rd, C. Wang, M.L. Matthews, S. Niessen, M.W. Buczynski, L.H. Parsons, B.F. Cravatt. Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates. Chem. Biol., 19 (2012), pp. 579-588
[2]. Deng H, Lei Q, Yang N, et al. Discover Monoacylglycerol Lipase Inhibitors by Combination of Fluorogenic Substrate Assay and Activity-Based Protein Profiling[J]. Frontiers in pharmacology, 2022: 3328.
[3]. N. Pasquarelli, M. Engelskirchen, J. Hanselmann, S. Endres, C. Porazik, H. Bayer, E. Buck, M. Karsak, P. Weydt, B. Ferger, A. Witting. Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS. Neuropharmacology, 124 (2017), pp. 157-169
[4]. N Pasquarelli, et al., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue. Neuropharmacology 91, 148-156 (2015).