MSI-1436 (Trodusquemine) (Synonyms: Trodusquemine; Aminosterol-1436)

MSI-1436 (Trodusquemine) ist ein selektiver, nicht-kompetitiver Inhibitor des Enzyms Protein-Tyrosin-Phosphatase 1B (PTB1B). Der IC50-Wert von MSI-1436 liegt bei etwa 1 µM, was 200-mal höher ist als der von TCPTP (IC50, 224 µM). [1]. Außerdem besitzt es antimikrobielle Aktivität[6].

Die Inkubation intakter HepG2-Zellen mit 10 µM MSI-1436 (Trodusquemine) führte zu einer 53%igen Hemmung der Phosphatase-Aktivität im Vergleich zur Kontrolle (ohne Inhibitor)[1]. MSI-1436 (Trodusquemine) ist ein "First-in-Class" hochselektiver Inhibitor von PTP1B, der die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, um die Nahrungsaufnahme zu unterdrücken und die Insulinsensitivität sowie die glykämische Kontrolle in kultivierten neuronalen Zellen zu fördern[2]. Die selektive Hemmung von PTP1B in equinen ASC EMS-Zellen verbesserte die adipogene Differenzierung erheblich, indem sie die Zellproliferation förderte und die Expression von C/EBPalpha und PPARγ normalisierte. Auch die Spiegel von sezerniertem Adiponectin und PPARγ wurden in MSI-1436 (Trodusquemine)-konditionierten Zellen erhöht, während die gesamten Leptin-Spiegel unter denselben Bedingungen deutlich abnahmen[4].

MSI-1436 (Trodusquemine) wirkt schnell und führt nach der ersten Dosis zu einem signifikanten Gewichtsverlust. Eine Voraussetzung für eine sichere und effektive Adipositastherapie ist die Reduktion von Fett ohne den Abbau von Muskelmasse. Mit Trodusquemine behandelte Mäuse zeigten keine Reduktion des gesamten Körperproteingehalts, aber kleinere epididymale Fettpolster, eine verringerte Adipozytenfläche im weißen und braunen Fettgewebe und eine signifikante Reduktion der gesamten Körperfettzusammensetzung. Der fett-spezifische, nicht-kachektische Gewichtsverlust durch MSI-1436 (Trodusquemine) könnte die Abhängigkeit des prozentualen Gewichtsverlusts vom Ausgangsgewicht erklären[1]. Eine einzige Injektion des Arzneimittels MSI-1436 (Trodusquemine) verringerte die Nahrungsaufnahme bei Ratten. Um die Auswirkungen von MSI-1436 (Trodusquemine) auf die DAT-Funktion zu bewerten, wurde die schnelle zyklische Voltammetrie verwendet, um die Veränderungen der DA-Konzentration im ventralen Striatum zu messen. Weder Kochsalzlösung noch MSI-1436 (Trodusquemine) verursachten eine signifikante Änderung des Ausmaßes der ausgelösten Freisetzung gegenüber den Ausgangswerten, während Bupropion eine signifikante Erhöhung verursachte. MSI-1436 (Trodusquemine) als Adipositas-Behandlung schont DAT[5]. MSI-1436 (Trodusquemine) antagonisierte die HER2-Signalisierung, hemmte die Tumorbildung in Xenotransplantaten und unterband die Metastasierung im NDL2-Mausmodell für Brustkrebs, was die Hemmung von PTP1B als therapeutische Strategie bei Brustkrebs validiert[7]. Der PTP1B-Inhibitor MSI-1436 (Trodusquemine) normalisiert die PTP1B-Aktivität, stellt die mGluR5-Funktion wieder her und mildert den Angst-Phänotyp bei LMO4 KO-Mäusen[3].

References:
[1]: Lantz KA, Hart SG, et,al. Inhibition of PTP1B by trodusquemine (MSI-1436) causes fat-specific weight loss in diet-induced obese mice. Obesity (Silver Spring). 2010 Aug;18(8):1516-23. doi: 10.1038/oby.2009.444. Epub 2010 Jan 14. PMID: 20075852.
[2]: Qin Z, Pandey NR, et,al. Functional properties of Claramine: a novel PTP1B inhibitor and insulin-mimetic compound. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 27;458(1):21-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.040. Epub 2015 Jan 24. PMID: 25623533.
[3]: Qin Z, Zhou X, et,al. Chronic stress induces anxiety via an amygdalar intracellular cascade that impairs endocannabinoid signaling. Neuron. 2015 Mar 18;85(6):1319-31. doi: 10.1016/j.neuron.2015.02.015. Epub 2015 Mar 5. PMID: 25754825.
[4]: Bourebaba L, Kornicka-Garbowska K, et,al.MSI-1436 improves EMS adipose derived progenitor stem cells in the course of adipogenic differentiation through modulation of ER stress, apoptosis, and oxidative stress. Stem Cell Res Ther. 2021 Feb 3;12(1):97. doi: 10.1186/s13287-020-02102-x. PMID: 33536069; PMCID: PMC7860037.
[5]: Roitman MF, Wescott S, et,al. MSI-1436 reduces acute food intake without affecting dopamine transporter activity. Pharmacol Biochem Behav. 2010 Nov;97(1):138-43. doi: 10.1016/j.pbb.2010.05.010. Epub 2010 May 15. PMID: 20478327; PMCID: PMC2945616.
[6]: Shu Y, Jones SR, et,al. The synthesis of spermine analogs of the shark aminosterol squalamine. Steroids. 2002 Mar;67(3-4):291-304. doi: 10.1016/s0039-128x(01)00161-1. PMID: 11856553.
[7]: Krishnan N, Koveal D, et,al.Targeting the disordered C terminus of PTP1B with an allosteric inhibitor. Nat Chem Biol. 2014 Jul;10(7):558-66. doi: 10.1038/nchembio.1528. Epub 2014 May 20. PMID: 24845231; PMCID: PMC4062594.