Guadecitabine sodium (Synonyms: SGI-110 sodium; S-110 sodium)

Guadecitabine sodium ist ein neuartiges hypomethylierendes Dinukleotid aus Decitabin und Desoxyguanosin, das resistent gegen den Abbau durch Cytidindesaminase ist. Guadecitabine-Natrium ist die leicht lösliche Form von Guadecitabine[1].

Guadecitabine (0.1, 0.3, 1, 5µM, 48h) erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber Cisplatin sowohl bei den parentalen als auch bei den resistenten A2780-Zellen. Obwohl unter anderen Ovarialkarzinom-Zelllinien die parentalen A2780-Cisplatin-resistenten Zellen als Cisplatin „empfindlich“ gelten, weisen sie eine relativ hohe IC50 für das Medikament auf[2].

Guadecitabine (50nM-2µM, 24h) in der Vorbehandlung interagierte synergistisch mit ASTX660, um den Zelltod in fünf AML-Zelllinien (MOLM-13, ML-2, MV4-11, PLB-985, KG-1) mit unterschiedlichen genetischen Hintergründen und verschiedenen AML-Subtypen zu induzieren[3].

Tumortragende immundefiziente Mäuse wurden subkutan Guadecitabine in Dosen von 3, 6.1 oder 10 mg/kg täglich für 5 Tage ausgesetzt, mit Tumoren, die am Tag 7 geerntet wurden. Die meisten Mäuse, die nach dem 5-Tage-Schema mit 10mg/kg/Tag Guadecitabine behandelt wurden, starben; alle Mäuse, die mit 6.1mg/kg/Tag Guadecitabine behandelt wurden, entwickelten gastrointestinale Toxizität. Bei Mäusen, die mit 3mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde eine minimale Toxizität beobachtet. Die Behandlung mit Guadecitabine verursachte bei allen Dosierungen eine Hypomethylierung von LINE-1 und NY-ESO-1[4].

References:
[1].Issa JJ, Roboz G, et al. Safety and tolerability of guadecitabine (SGI-110) in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia: a multicentre, randomised, dose-escalation phase 1 study. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1099-1110.
[2].Fang F, Munck J, et al. The novel, small-molecule DNA methylation inhibitor SGI-110 as an ovarian cancer chemosensitizer. Clin Cancer Res. 2014 Dec 15;20(24):6504-16.
[3].Dittmann J, Haydn T, et al. Next-generation hypomethylating agent SGI-110 primes acute myeloid leukemia cells to IAP antagonist by activating extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. Cell Death Differ. 2020 Jun;27(6):1878-1895.
[4].rivastava P, Paluch BE, et al. Immunomodulatory action of SGI-110, a hypomethylating agent, in acute myeloid leukemia cells and xenografts. Leuk Res. 2014 Nov;38(11):1332-41.