MLN4924 (Synonyms: Pevonedistat) |
| Catalog No.GC15086 |
MLN4924 est un inhibiteur puissant et sélectif de la NEDD8-activating enzyme (NAE) (IC50 = 4 nM), et est sélectif par rapport aux enzymes étroitement liées UAE, SAE, UBA6 et ATG7 (IC50 = 1,5, 8,2, 1,8 et >10 µM, respectivement).
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Cas No.: 905579-51-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
MLN4924 est un inhibiteur puissant et sélectif de la NEDD8-activating enzyme (NAE) (IC50 = 4 nM) [1,2], et est sélectif par rapport aux enzymes étroitement liées UAE, SAE, UBA6 et ATG7 (IC50 = 1,5, 8,2, 1,8 et >10 µM, respectivement) [2]. MLN4924 possède un mécanisme d'action multifacette caractérisé par l'induction de la re-réplication et des dommages de l'ADN, l'augmentation du stress oxydatif, l'inhibition de l'activité NF-κB, la mort cellulaire apoptotique et la sénescence cellulaire [3].
Le traitement des cellules HCT-116 par MLN4924 pendant 24 heures a entraîné une diminution dose-dépendante des thioesters Ubc12-NEDD8 et des conjugués NEDD8-culline, avec une IC50 < 0,1 µM [2], entraînant une augmentation réciproque de l'abondance des substrats CRL connus CDT1, p27 et NRF2 (également connu sous le nom de NFE2L2), c-Jun27, HIF1α, cycline E29, CDC25A, EMI1 (également connu sous le nom de FBXO5) et IκBα phosphorylé, mais pas des substrats non-CRL [2]. Le traitement par MLN4924 des lignées cellulaires dérivées de tumeurs humaines, y compris HCT-116 (côlon), Calu-6 (poumon), SKOV-3 (ovaire), H460 (poumon), DLD-1 (côlon), CWR22 (prostate) et OCI-LY19 (lymphome), a entraîné des phénotypes défectueux en phase S [2]. Une inhibition puissante de la viabilité cellulaire par MLN4924 a été observée dans 17 lignées cellulaires de lymphome testées dans un essai de viabilité ATPlite, avec des valeurs EC50 de 10 à 244 nM [1].
Dans les xénogreffes OCI-Ly10, une augmentation dose- et temps-dépendante des niveaux de pIκBα a été observée après le traitement par MLN4924 (10, 30 ou 60 mg/kg, sous-cutané), avec un pic d'élévation se produisant 2 heures après la dose et des niveaux revenant à la ligne de base 8 heures après la dose. Une conséquence de l'inhibition de NAE et de la signalisation NF-κB dans les xénogreffes OCI-Ly10 a été l'induction de l'apoptose 8 à 12 heures après une dose unique de 60 mg/kg de MLN4924, comme en témoigne la détection de la caspase-3 clivée [1]. Une dose unique de MLN4924 a entraîné une diminution dose- et temps-dépendante des niveaux de NEDD8-culline dès 30 minutes après l'administration de MLN4924 (10, 30 ou 60 mg/kg, sous-cutané), avec un effet maximal 1 à 2 heures après la dose chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116 [2].
References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.
| Expériences cellulaires [1]: | |
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Lignées cellulaires |
HCT-116 |
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Méthode de préparation |
Les cellules HCT-116 cultivées dans des plaques de culture cellulaire à 6 puits ont été traitées avec 0,1 % de DMSO (contrôle) ou MLN4924 pendant 24 heures. Les extraits cellulaires complets ont été préparés et analysés par immunobuvardage. Pour l'analyse des niveaux de thioester E2-UBL, les lysats ont été fractionnés par SDS-PAGE non réducteur et immunobuvardés avec des anticorps polyclonaux contre Ubc12, Ubc9 et Ubc10. |
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Conditions de réaction |
0-3 µM pendant 24 heures |
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Domaines d'application |
Le traitement des cellules HCT-116 avec MLN4924 pendant 24 heures a entraîné une diminution dose-dépendante du thioester Ubc12-NEDD8 et des conjugués NEDD8-culline, avec une IC50 < 0,1 µM. |
| Expériences animales [1]: | |
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Modèles animaux |
Souris NCR femelles athymiques |
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Méthode de préparation |
Tous les animaux ont été hébergés et manipulés conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire. Les souris ont été inoculées avec 2 × 10^6 cellules HCT-116 (ou 30-40 mg de fragments tumoraux H522) par injection sous-cutanée dans le flanc droit, et la croissance tumorale a été surveillée par des mesures au caliper. Lorsque le volume tumoral moyen a atteint environ 200 mm³, les animaux ont été traités par injection sous-cutanée avec le véhicule (10 % cyclodextrine) ou MLN4924. L'inhibition de la croissance tumorale (T/C) a été calculée le dernier jour du traitement. |
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Forme de dosage |
Injection sous-cutanée, une fois (QD) ou deux fois (BID) par jour, 30 et 60 mg kg^-1 |
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Domaines d'application |
Le MLN4924 administré selon un schéma BID à 30 et 60 mg kg^-1 a inhibé la croissance tumorale avec des valeurs T/C de 0,36 et 0,15, respectivement. |
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Références : [1]: Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736. |
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| Cas No. | 905579-51-3 | SDF | |
| Synonymes | Pevonedistat | ||
| Chemical Name | [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate | ||
| Canonical SMILES | C1CC2=CC=CC=C2C1NC3=NC=NC4=C3C=CN4C5CC(C(C5)O)COS(=O)(=O)N | ||
| Formula | C21H25N5O4S | M.Wt | 443.53 |
| Solubility | ≥ 22.2mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.2546 mL | 11.2732 mL | 22.5464 mL |
| 5 mM | 0.4509 mL | 2.2546 mL | 4.5093 mL |
| 10 mM | 0.2255 mL | 1.1273 mL | 2.2546 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00%
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- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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