CY-09

CY-09, un inhibiteur spécifique de l'inflammasome NLRP3, cible directement NLRP3 et présente une valeur IC50 de 18,9, 8,18, >50, >50 et 26,0 µM pour chacun des cinq principaux enzymes du cytochrome P450. CY-09 se lie directement au motif de liaison à l'ATP du domaine NACHT de NLRP3 et inhibe l'activité ATPase de NLRP3, ce qui entraîne la suppression de l'assemblage et de l'activation de l'inflammasome NLRP3[1].

CY-09 a montré un effet inhibiteur dose-dépendant sur l'activation de la caspase-1 induite par le monosodium urate (MSU), la nigéricine et l'ATP, ainsi que sur la sécrétion d'IL-1β aux doses de 1-10 µM dans les BMDM pré-primées par le LPS. L'activation non canonique de NLRP3 induite par le LPS cytosolique dans les BMDM peut également être bloquée par le traitement avec CY-09[1]. CY-09 peut maintenir l'homéostasie de la matrice extracellulaire (ECM) et réguler l'inflammation dans les chondrocytes traités au TNF-α via l'inhibition de la pyroptose médiée par l'inflammasome NLRP3[2]. CY-09 a réduit la production de cytokines inflammatoires, les niveaux intracellulaires de Ca2+ et l'activation de TRPA1 en inhibant l'activation des inflammasomes, réduisant ainsi la polarisation pro-inflammatoire des macrophages et atténuant la douleur et les lésions chez les animaux[3]. L'infiltration des macrophages polarisés M1 et l'activation de l'inflammasome NLRP3 augmentent dans le ventricule cardiaque après un AVC diabétique. CY-09 a restauré la fonction cardiaque. L'activation de l'inflammasome M1-polarisé-NLRP3 est une voie sous-jacente à l'interaction cerveau-cœur après un AVC diabétique[7].

CY-09 a été testé contre les cinq principaux enzymes du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 avec des concentrations inhibitrices médianes (IC50) de 18,9, 8,18, >50, >50 et 26,0 µM, respectivement, ce qui présente un faible risque d'interactions médicamenteuses. Le traitement par CY-09 in vivo a efficacement supprimé la production d'IL-1β induite par l'injection de MSU et l'afflux de neutrophiles, suggérant que CY-09 peut bloquer l'activation de l'inflammasome NLRP3 induite par le MSU in vivo[1]. Lorsqu'on a étudié l'efficacité du CY-09 pour le traitement de la NAFLD dans un modèle murin induit par un régime riche en graisses (HFD), CY-09 a réduit la stéatose hépatique chez les souris expérimentales atteintes de NAFLD, et CY-09 pourrait être un médicament thérapeutique potentiel de la NAFLD en pratique clinique[4]. Comparée à la chirurgie seule, la gastrectomie en manchon mimant l'ESG combinée avec CY-09 a entraîné une perte de poids, une amélioration significative de la résistance à l'insuline et une meilleure rémission du NAS[5]. Chez les souris db/db, l'inflammation, le stress oxydatif, l'apoptose et la fibrose ont augmenté, tandis que CY-09 a exercé une protection rénale en inhibant l'activation de l'inflammasome NLRP3[6].

References:
[1]: Jiang H, He H, et,al. Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders. J Exp Med. 2017 Nov 6;214(11):3219-3238. doi: 10.1084/jem.20171419. Epub 2017 Oct 11. PMID: 29021150; PMCID: PMC5679172.
[2]: Zhang Y, Lin Z, et,al. CY-09 attenuates the progression of osteoarthritis via inhibiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2021 May 14;553:119-125. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.055. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33765556.
[3]: Fan Y, Xue G, et,al. CY-09 Inhibits NLRP3 Inflammasome Activation to Relieve Pain via TRPA1. Comput Math Methods Med. 2021 Aug 14;2021:9806690. doi: 10.1155/2021/9806690. PMID: 34426748; PMCID: PMC8380162.
[4]: Wang X, Sun K, et,al. NLRP3 inflammasome inhibitor CY-09 reduces hepatic steatosis in experimental NAFLD mice. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 1;534:734-739. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.11.009. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33213837.
[5]: Sun K, Wang J, et,al. Sleeve Gastroplasty Combined with the NLRP3 Inflammasome Inhibitor CY-09 Reduces Body Weight, Improves Insulin Resistance and Alleviates Hepatic Steatosis in Mouse Model. Obes Surg. 2020 Sep;30(9):3435-3443. doi: 10.1007/s11695-020-04571-8. PMID: 32266697.
[6]: Yang M, Zhao L. The selective NLRP3-inflammasome inhibitor CY-09 ameliorates kidney injury in diabetic nephropathy by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Curr Med Chem. 2022 Sep 22. doi: 10.2174/0929867329666220922104654. Epub ahead of print. PMID: 36154582.
[7]: Lin HB, Wei GS, et,al. Macrophage-NLRP3 Inflammasome Activation Exacerbates Cardiac Dysfunction after Ischemic Stroke in a Mouse Model of Diabetes. Neurosci Bull. 2020 Sep;36(9):1035-1045. doi: 10.1007/s12264-020-00544-0. Epub 2020 Jul 18. PMID: 32683554; PMCID: PMC7475163.