Decanoyl-RVKR-CMK (Synonyms: Furin Inhibitor I)

Decanoyl-RVKR-CMK est un inhibiteur des proprotéines convertases de type subtilisine/Kex2p ; il bloque l'activité des sept convertases (PC1, PC2, PC4, PACE4, PC5, PC7 et furine)[4]. Decanoyl-RVKR-CMK inhibe la clivage de la protéine spike du SARS-CoV-2 par la furine et bloque l'entrée virale dans les cellules (IC50 = 57 nM dans le test de réduction de plaque)[9].

Les cellules PC12 ont été traitées avec l'inhibiteur de l'enzyme PC Decanoyl-RVKR-CMK pour bloquer partiellement la libération régulée de VGF. Le traitement par VGF dans les extraits cellulaires et le milieu de culture des PC12 traitées avec Decanoyl-RVKR-CMK a réduit la culture, indiquant une inhibition extensive de l'activité de l'invertase à ces concentrations de Decanoyl-RVKR-CMK[2]. Decanoyl-RVKR-CMK inhibe le clivage de la glycoprotéine B du cytomégalovirus humain[8]. Decanoyl-RVKR-CMK favorise la différenciation des cellules ciliées et n'a aucun effet sur la fréquence de battement ciliaire dans les cultures d'interface air-liquide (ALI) des cellules épithéliales nasales humaines (HNECs). CMK augmente considérablement l'expression des gènes liés à la ciliogenèse. CMK a inhibé le traitement de Notch1 et a favorisé la régénération et la ciliogenèse de l'épithélium respiratoire nasal de la souris après une blessure au ZnSO4[7]. Dans les cellules LoVo, Decanoyl-RVKR-CMK a fortement réduit la récupération de sAPPα, la surexpression de Decanoyl-RVKR-CMK à des concentrations élevées n'a pas complètement éliminé la sécrétion de sAPPα[3]. Decanoyl-RVKR-CMK a bloqué l'entrée du MERS-CoV portant une protéine S sans sites de clivage de furine ; il a même bloqué l'entrée dans les cellules LoVo déficientes en furine. De plus, Decanoyl-RVKR-CMK a inhibé non seulement l'activité enzymatique de la furine mais aussi celles de la cathepsine L, de la cathepsine B, de la trypsine, de la papaïne et de la TMPRSS2[5]. Decanoyl-RVKR-CMK inhibe la réplication du HIV-2ROD en bloquant le traitement du précurseur glycoprotéique de l'enveloppe dans les cellules lymphocytaires Jurkat[1].

Lors de l'utilisation de Decanoyl-RVKR-CMK, l'activité de PACE4 dans les lignées cellulaires du carcinome épidermoïde de la peau a entraîné une maturation altérée du récepteur de l'insuline-like growth factor 1, diminuant son activité tyrosine kinase intrinsèque et réduisant la prolifération des cellules tumorales. Des expériences de cancérogenèse chimique cutanée en deux étapes, combinées à des applications topiques de CMK, ont démontré que Decanoyl-RVKR-CMK réduisait considérablement l'incidence tumorale, la multiplicité tumorale et les métastases, indiquant un retard significatif de la progression tumorale chez les souris sauvages et transgéniques PACE4[6].

References:
[1]:Bahbouhi B, Bendjennat M, et,al. Inhibition of HIV-2(ROD) replication in a lymphoblastoid cell line by the alpha1-antitrypsin Portland variant (alpha1-PDX) and the decRVKRcmk peptide: comparison with HIV-1(LAI). Microbes Infect. 2001 Nov;3(13):1073-84. doi: 10.1016/s1286-4579(01)01467-8. PMID: 11709287.
[2]: Garcia AL, Han SK, et,al. A prohormone convertase cleavage site within a predicted alpha-helix mediates sorting of the neuronal and endocrine polypeptide VGF into the regulated secretory pathway. J Biol Chem. 2005 Dec 16;280(50):41595-608. doi: 10.1074/jbc.M509122200. Epub 2005 Oct 12. PMID: 16221685.
[3]: Lopez-Perez E, Zhang Y, et,al. Constitutive alpha-secretase cleavage of the beta-amyloid precursor protein in the furin-deficient LoVo cell line: involvement of the pro-hormone convertase 7 and the disintegrin metalloprotease ADAM10. J Neurochem. 2001 Mar;76(5):1532-9. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00180.x. PMID: 11238737.
[4]: FugÈre M, Day R. Cutting back on pro-protein convertases: the latest approaches to pharmacological inhibition. Trends Pharmacol Sci. 2005 Jun;26(6):294-301. doi: 10.1016/j.tips.2005.04.006. PMID: 15925704; PMCID: PMC7119077.
[5]: Matsuyama S, Shirato K, et,al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Is Not Activated Directly by Cellular Furin during Viral Entry into Target Cells. J Virol. 2018 Sep 12;92(19):e00683-18. doi: 10.1128/JVI.00683-18. PMID: 30021905; PMCID: PMC6146822.
[6]: Bassi DE, Zhang J, et,al. Proprotein convertase inhibition results in decreased skin cell proliferation, tumorigenesis, and metastasis. Neoplasia. 2010 Jul;12(7):516-26. doi: 10.1593/neo.92030. PMID: 20651981; PMCID: PMC2907578.
[7]: Lee SN, Choi IS, Kim HJ, Yang EJ, Min HJ, Yoon JH. Proprotein convertase inhibition promotes ciliated cell differentiation - a potential mechanism for the inhibition of Notch1 signalling by decanoyl-RVKR-chloromethylketone. J Tissue Eng Regen Med. 2017 Sep;11(9):2667-2680. doi: 10.1002/term.2240. Epub 2016 Nov 22. PMID: 27878968; PMCID: PMC6214225.
[8]:Vey M, SchÄfer W, et,al. Proteolytic processing of human cytomegalovirus glycoprotein B (gpUL55) is mediated by the human endoprotease furin. Virology. 1995 Jan 10;206(1):746-9. doi: 10.1016/s0042-6822(95)80002-6. PMID: 7726996.
[9]:Cheng YW, Chao TL, et,al. Furin Inhibitors Block SARS-CoV-2 Spike Protein Cleavage to Suppress Virus Production and Cytopathic Effects. Cell Rep. 2020 Oct 13;33(2):108254. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108254. Epub 2020 Sep 23. PMID: 33007239; PMCID: PMC7510585.