Didemnin B (Synonyms: NSC 325319, NSC 333841)

Didemnin B est un dépsipeptide cyclique produit par des tuniciers marins qui se lie spécifiquement à la conformation liée au GTP de l'EEF1A, inhibant ainsi sa libération du site A ribosomique et empêchant l'élongation peptidique subséquente. Didemnin B inhibe spécifiquement la libération de eEF1A-1 du site A ribosomique, empêchant la translocation du peptidyl-ARNt et l'élongation peptidique suivante. Il s'agit d'un agent potentiel anticancéreux, antiviral et immunosuppresseur[1,2].

Didemnin B (80 nM, 48h) empêche l'augmentation de la protéine GRP78 dans les cellules HepG2, en association avec une inhibition soutenue de la synthèse protéique[3]. Les peptides cycliques structurellement non apparentés, didemnin B et ternatin-4, se lient au complexe ternaire eEF1A(GTP)-aa-ARNt et inhibent la traduction, mais ont des effets différents sur la synthèse protéique in vitro et in vivo. En se liant à un site commun sur eEF1A, didemnin B et ternatin-4 piègent eEF1A dans un état intermédiaire de sélection de l'aa-ARNt, empêchant la libération de l'eEF1A et l'accommodation de l'aa-ARNt sur le ribosome[5]. Didemnin B peut induire l'apoptose dans une large gamme de lignées cellulaires transformées[6].

Une intervention aiguë avec l'inhibiteur de l'EEF1A, didemnin B, améliore la lipotoxicité hépatique chez des souris obèses atteintes de NAFLD par des mécanismes non entièrement dépendants de la diminution de l'apport alimentaire, suggérant une stratégie thérapeutique potentielle pour cette maladie liée au stress du réticulum endoplasmique[4]. Didemnin B améliore la stéatose hépatique, la tolérance au glucose et les lipides sanguins chez les obèses, en association avec une régulation modérée, possiblement hormétique, des voies impliquées dans la réponse au stress cellulaire et l'équilibre énergétique dans le foie[7].

References:
[1]. Marco E, MartÍn-SantamarÍa S, et,al. Structural basis for the binding of didemnins to human elongation factor eEF1A and rationale for the potent antitumor activity of these marine natural products. J Med Chem. 2004 Aug 26;47(18):4439-52. doi: 10.1021/jm0306428. PMID: 15317456.
[2]. Lee J, Currano JN, et,al. Didemnins, tamandarins and related natural products. Nat Prod Rep. 2012 Mar;29(3):404-24. doi: 10.1039/c2np00065b. Epub 2012 Jan 23. PMID: 22270031.
[3]. Stoianov AM, Robson DL, et,al. Elongation Factor 1A-1 Is a Mediator of Hepatocyte Lipotoxicity Partly through Its Canonical Function in Protein Synthesis. PLoS One. 2015 Jun 23;10(6):e0131269. doi: 10.1371/journal.pone.0131269. PMID: 26102086; PMCID: PMC4478042.
[4]. Hetherington AM, Sawyez CG, et,al. Treatment with didemnin B, an elongation factor 1A inhibitor, improves hepatic lipotoxicity in obese mice. Physiol Rep. 2016 Sep;4(17):e12963. doi: 10.14814/phy2.12963. PMID: 27613825; PMCID: PMC5027364.
[5]. Juette MF, Carelli JD, et,al. Didemnin B and ternatin-4 differentially inhibit conformational changes in eEF1A required for aminoacyl-tRNA accommodation into mammalian ribosomes. Elife. 2022 Oct 20;11:e81608. doi: 10.7554/eLife.81608. PMID: 36264623; PMCID: PMC9584604.
[6]. Baker MA, Grubb DR, et,al. Didemnin B induces apoptosis in proliferating but not resting peripheral blood mononuclear cells. Apoptosis. 2002 Oct;7(5):407-12. doi: 10.1023/a:1020078907108. PMID: 12207173.
[7]. Wilson RB, Chen YJ, et,al.The marine compound and elongation factor 1A1 inhibitor, didemnin B, provides benefit in western diet-induced non-alcoholic fatty liver disease. Pharmacol Res. 2020 Nov;161:105208. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105208. Epub 2020 Sep 22. PMID: 32977024.