IACS-10759

IACS-10759 (IACS-010759) est un inhibiteur de la phosphorylation oxydative, IACS-10759 est un inhibiteur puissant du complexe I de la phosphorylation oxydative (OXPHOS)[1].

IACS-010759 cible les cellules tumorales déficientes en glycolyse. Dans la plupart des lignées cellulaires, le traitement par IACS-010759 a augmenté modestement l'apoptose jusqu'à deux fois[1]. IACS-010759, comme les inhibiteurs connus du site quinone, supprime la modification chimique par le réactif tosyle AL1 de l'Asp160 dans la sous-unité de 49 kDa, située profondément à l'intérieur d'un canal d'accès à la quinone précédemment proposé[2]. Dans le complexe I, la cible de IACS-010759 est la sous-unité ND1 intégrée à la membrane, car la substitution de l'acide aminé Leu55 (par Phe) dans cette sous-unité, qui fait face à l'intérieur du canal d'accès proposé pour l'ubiquinone[3]. Le traitement des cellules de LLC primaires avec IACS-010759 a fortement inhibé l'OxPhos mais n'a causé qu'une mort cellulaire mineure à 24 et 48 h. En présence de stroma, le médicament a réussi à inhiber l'OxPhos et à diminuer les pools intracellulaires de ribonucléotides[4]. L'inhibition de l'OxPhos (par IACS-010759) a induit le transfert de mitochondries dérivées de cellules souches mésenchymateuses (MSCs) vers les cellules de LMA via des nanotubes de tunneling en conditions de coculture en contact direct. L'inhibition de l'OxPhos a également induit la fission mitochondriale et augmenté les mitochondries fonctionnelles et la mitophagie dans les cellules de LMA[5]. L'analyse des systèmes des changements induits par IACS-010759 dans les ostéoblastes RTS a révélé que l'inhibition chimique du complexe I respiratoire mitochondrial a altéré la prolifération cellulaire, induit la sénescence, diminué la signalisation MAPK et les gènes associés au cycle cellulaire, mais augmenté les gènes H19 et les gènes des protéines ribosomiques[8]. In vitro, la combinaison d'AZD3965 et d'IACS-010759 est synergique et induit la mort des cellules de DLBCL, tandis que les traitements en monothérapie induisent une réponse cytostatique[9].

IACS-010759 a également supprimé la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe de neuroblastome à haut risque chez le poisson-zèbre et la souris[6]. Les changements du niveau de glucose sanguin avec des doses uniques ou répétées de IACS-010759 n'ont pas été observés. Cependant, 2 h après la première ou la cinquième dose, les niveaux d'insuline plasmatique ont diminué temporairement et sont revenus à des niveaux de contrôle 24 h après la dose[1]. IACS-010759, en tant qu'inhibiteur de l'OXPHOS actuellement en essais cliniques de phase précoce, a amélioré la survie des souris portant des xénogreffes de mélanome intracrânien résistant aux inhibiteurs de MAPK et a inhibé la formation de métastases cérébrales du mélanome (MBM) dans le modèle spontané de MBM[7].

References:
[1]. Molina JR, Sun Y, et,al. An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability. Nat Med. 2018 Jul;24(7):1036-1046. doi: 10.1038/s41591-018-0052-4. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29892070.
[2]. Tsuji A, Akao T, et,al.IACS-010759, a potent inhibitor of glycolysis-deficient hypoxic tumor cells, inhibits mitochondrial respiratory complex I through a unique mechanism. J Biol Chem. 2020 May 22;295(21):7481-7491. doi: 10.1074/jbc.RA120.013366. Epub 2020 Apr 14. PMID: 32295842; PMCID: PMC7247293.
[3]. Zhu J, Vinothkumar KR, et,al. Structure of mammalian respiratory complex I. Nature. 2016 Aug 18;536(7616):354-358. doi: 10.1038/nature19095. Epub 2016 Aug 10. PMID: 27509854; PMCID: PMC5027920.
[4]. Vangapandu HV, Alston B, et,al.Biological and metabolic effects of IACS-010759, an OxPhos inhibitor, on chronic lymphocytic leukemia cells. Oncotarget. 2018 May 18;9(38):24980-24991. doi: 10.18632/oncotarget.25166. PMID: 29861847; PMCID: PMC5982765.
[5]. Saito K, Zhang Q, et,al.Exogenous mitochondrial transfer and endogenous mitochondrial fission facilitate AML resistance to OxPhos inhibition. Blood Adv. 2021 Oct 26;5(20):4233-4255. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003661. PMID: 34507353; PMCID: PMC8945617.
[6]. Anderson NM, Qin X, et,al. Metabolic Enzyme DLST Promotes Tumor Aggression and Reveals a Vulnerability to OXPHOS Inhibition in High-Risk Neuroblastoma. Cancer Res. 2021 Sep 1;81(17):4417-4430. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2153. Epub 2021 Jul 7. PMID: 34233924; PMCID: PMC8577318.
[7]. Fischer GM, Jalali A, et,al. Molecular Profiling Reveals Unique Immune and Metabolic Features of Melanoma Brain Metastases. Cancer Discov. 2019 May;9(5):628-645. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1489. Epub 2019 Feb 20. PMID: 30787016; PMCID: PMC6497554.
[8]. Jewell BE, Xu A, et,al.Patient-derived iPSCs link elevated mitochondrial respiratory complex I function to osteosarcoma in Rothmund-Thomson syndrome. PLoS Genet. 2021 Dec 29;17(12):e1009971. doi: 10.1371/journal.pgen.1009971. PMID: 34965247; PMCID: PMC8716051.
[9]. Noble RA, Thomas H, et,al.Simultaneous targeting of glycolysis and oxidative phosphorylation as a therapeutic strategy to treat diffuse large B-cell lymphoma. Br J Cancer. 2022 Sep;127(5):937-947. doi: 10.1038/s41416-022-01848-w. Epub 2022 May 26. PMID: 35618788; PMCID: PMC9428179.