Lusutrombopag (S-888711)

Lusutrombopag (S-888711), un petit molécule agoniste du récepteur de la thrombopoïétine, biodisponible par voie orale, est approuvé pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de maladie hépatique chronique devant subir une intervention[1].

Lusutrombopag montre une activité agoniste pour le récepteur de la thrombopoïétine humaine (TPO) c-Mpl. Lusutrombopag a favorisé la prolifération des cellules Ba/F3-hMpl. Les valeurs EC50 de lusutrombopag dans les cellules Ba/F3-hMpl étaient de 84,0, tandis que lusutrombopag n'a montré aucune activité proliférative dans les cellules Ba/F3-mMpl. Ces résultats indiquent que lusutrombopag favorise la prolifération des cellules Ba/F3-hMpl via c-Mpl humain. Pour étudier la voie de signalisation de lusutrombopag, nous avons évalué la phosphorylation de JAK2, STAT3, STAT5 et p44/42 MAPK dans les cellules Ba/F3-hMpl. Lusutrombopag a phosphorylé ces molécules de manière similaire à rhTPO. Ces résultats suggèrent que lusutrombopag active les mêmes voies de signalisation que rhTPO[2].

Lusutrombopag a significativement augmenté les plaquettes circulantes de manière dose-dépendante pendant une administration orale répétée de 21 jours chez les souris TPOR-Ki/Shi, développées en remplaçant le Mpl de souris par un chimère Mpl humain-souris. Une étude histopathologique des souris TPOR-Ki/Shi au jour 22 a également révélé une augmentation significative des mégacaryocytes dans la moelle osseuse. Ces résultats indiquent que lusutrombopag agit sur le TPOR humain pour augmenter la différenciation et la prolifération des cellules mégacaryocytaires, conduisant à la production de plaquettes[2].

Lusutrombopag a significativement augmenté le nombre de plaquettes chez les 31 patients, avec une augmentation moyenne de 31 000/µL. Cependant, l'augmentation du nombre de plaquettes après une transfusion plaquettaire n'était pas statistiquement significative. Lorsque 13 patients ont répété l'utilisation de lusutrombopag, la transfusion plaquettaire n'a pas été nécessaire dans 82,1 % (23/28) des traitements[3].

References:
[1]. Shirley M, McCafferty EH, et al. Lusutrombopag: A Review in Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver Disease Prior to a Scheduled Procedure. Drugs. 2019 Oct;79(15):1689-1695.
[2]. Yoshida H, Yamada H, et al. Development of a new knock-in mouse model and evaluation of pharmacological activities of lusutrombopag, a novel, nonpeptidyl small-molecule agonist of the human thrombopoietin receptor c-Mpl. Exp Hematol. 2018 Mar;59:30-39.e2.
[3]. Nomoto H, Morimoto N, et al. Lusutrombopag is effective and safe in patients with chronic liver disease and severe thrombocytopenia: a multicenter retrospective study. BMC Gastroenterol. 2020 Dec 14;20(1):427.