MS023

MS023 est un inhibiteur puissant, sélectif et actif sur les cellules des méthyltransférases d'arginine de type I (PRMTs) [1]. Avec des IC50 de 30, 119, 83, 4 et 5 nM pour PRMT1, PRMT3, PRMT4, PRMT6 et PRMT8, respectivement [1].

Le traitement par MS023 (exposition de 48 h) a réduit de manière puissante et dépendante de la concentration les niveaux cellulaires de H4R3me2a (IC50 = 9 ± 0,2 nM), PRMT1 étant le principal contributeur à la diméthylation asymétrique de H4R3 (arginine 3 de l'histone H4) dans les cellules. MS023 (exposition de 20 h) a réduit de manière dépendante de la concentration la marque H3R2me2a dans les cellules HEK293 (IC50 = 56 ± 7 nM), PRMT6 augmentant fortement la diméthylation asymétrique endogène de H3R2 (arginine 2 de l'histone H3) [1]. MS023 (1µM, 24h) a significativement réduit la réplication du SARS-CoV-2 dans les cellules VeroE6 par inhibition de la méthylation de l'arginine [2]. MS023 (150,175,200µM) pendant 48 h, traité sur les cellules DLD1 et HCT116, a augmenté les niveaux de la forme active de la caspase 3 et de la dégradation de la PARP comme protéines représentatives de l'apoptose [3].

Le traitement par MS023 sur un modèle murin d'amyotrophie spinale (SMA) avec 2 mg/kg et 5 mg/kg a entraîné une augmentation significative de la survie, avec la dose de 2 mg/kg obtenant le meilleur effet (médiane : 10 jours), comparé aux souris non traitées (médiane : 7 jours) et traitées avec véhicule (médiane : 6 jours). Les souris traitées avec MS023 ont également montré une amélioration de la perte de poids associée à la maladie [4]. Une administration quotidienne de 60 mg kg-1 de MS023 initiée chez des souris présentant des tumeurs palpables a significativement réduit la croissance tumorale et le poids final de la tumeur chez des souris xénogreffées MDA-MB-468 [5].

References:
[1]. Eram M S, Shen Y, Szewczyk M M, et al. A potent, selective, and cell-active inhibitor of human type I protein arginine methyltransferases[J]. ACS chemical biology, 2016, 11(3): 772-781.
[2]. Cai T, Yu Z, Wang Z, et al. Arginine methylation of SARS-Cov-2 nucleocapsid protein regulates RNA binding, its ability to suppress stress granule formation, and viral replication[J]. Journal of Biological Chemistry, 2021, 297(1).
[3]. Lim Y, Lee J Y, Ha S J, et al. Proteome-wide identification of arginine methylation in colorectal cancer tissues from patients[J]. Proteome Science, 2020, 18(1): 1-11.
[4]. Kordala A J, Ahlskog N, Hanifi M, et al. Type I PRMT inhibitor MS023 promotes SMN2 exon 7 inclusion and synergizes with nusinersen to rescue the phenotype of SMA mice[J]. bioRxiv, 2022.
[5]. Wu Q, Nie D Y, Ba-Alawi W, et al. PRMT inhibition induces a viral mimicry response in triple-negative breast cancer[J]. Nature Chemical Biology, 2022: 1-10.