Orexin A (human, rat, mouse)

Orexin A (human, rat, mouse), orchestre divers processus centraux et périphériques[1]. Orexin A (humain, rat, souris) est un agoniste spécifique et de haute affinité pour le récepteur couplé aux protéines G OX1R. Orexin A (humain, rat, souris) joue un rôle dans la régulation du comportement alimentaire. Orexin A (humain, rat, souris) est un agent antinociceptif et antihyperalgésique efficace chez les souris et les rats[2]. Les orexines se lient d'abord aux OXRs, qui activent à leur tour au moins trois sous-types de protéines G (Gq/11, Gi/o et Gs) ou d'autres protéines (par exemple, β-arrestine). Ces effecteurs régulent ensuite les phospholipases, les canaux ioniques et les kinases protéiques, déclenchant finalement l'activation de diverses voies de signalisation en aval [3,5].

L'orexine-A induit une augmentation transitoire de [Ca2+ ]i dans les cellules CHO/OX1R de manière dose-dépendante, mais n'a pas réussi à induire des transitoires détectables de [Ca2+ ]i dans les cellules CHO transfectées par le contrôle. La mobilisation du calcium est probablement causée par l'activation de la classe Gq des protéines G hétérotrimériques[6]. La concentration calculée d'orexine-A nécessaire pour induire une réponse à moitié maximale (EC50) était de 30 nM. La concentration d'Orexine-A non marquée nécessaire pour déplacer 50% de la liaison spécifique du radioligand (IC50) était de 20 nM. Des essais répétés de liaison compétitive du radioligand et des études de dose-réponse transitoires de [Ca2+ ]i utilisant des cellules CHO stables exprimant l'ADNc humain OX2R. Les résultats ont démontré que l'OX2R est en effet un récepteur de haute affinité pour l'orexine-B humaine, avec un IC50 de 36 nM dans l'essai de liaison et un EC50 de 60 nM dans l'essai transitoire de [Ca2+ ]i. L'orexine-A avait une haute affinité pour ce récepteur, avec des valeurs IC50 de 38 nM et EC50 de 34 nM. Ces résultats confirment que l'orexine-A est en effet un agoniste spécifique et de haute affinité pour l'OX1R.

La concentration d'orexine A dans le liquide céphalorachidien (LCR) était anormalement basse chez sept des neuf personnes atteintes de narcolepsie, ce qui implique que la transmission d'orexine était déficiente chez ces patients[7]. Dans une étude ultérieure, le même groupe a rapporté une diminution spectaculaire des niveaux d'orexine A dans le LCR chez 32 des 38 cas successifs de narcolepsie-cataplexie [8]. Sur la base de ces résultats, ils ont conclu que l'orexine est déficiente dans la plupart des cas de narcolepsie humaine, suggérant des applications diagnostiques possibles. De plus, le nombre de neurones d'orexine est réduit de 85% à 95% dans l'hypothalamus latéral (HL) des patients atteints de narcolepsie [9]. L'ARNm de l'orexine et le neuropeptide sont complètement absents dans l'hypothalamus, le pont et le cortex des patients narcoleptiques, et la séquence du signal de sécrétion du gène de l'orexine est déficiente dans les cas les plus graves de narcolepsie à début précoce [10]. Ces observations prouvent encore que la narcolepsie est associée à une déficience du système orexine.

La liaison des orexines aux récepteurs de type 1 de l'orexine (OX1R) ou OX2R stimule les sous-types Gq ou Gi, qui induisent ensuite l'activation de la phospholipase C (PLC), de la phospholipase A (PLA), de la phospholipase D (PLD) ou des adénylyl cyclases (AC), ce qui entraîne finalement une augmentation du Ca2+ cytosolique et une cascade de réponses en aval. De plus, OA se lie à OX1R et élève le Ca2+ en activant des canaux cationiques non sélectifs (NSCCs) [11].

References:
[1]. Bingham S, et al. Orexin-A, an hypothalamic peptide with analgesic properties. Pain. 2001 May;92(1-2):81-90.
[2]. Sakurai T, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998 Feb 20;92(4):573-85.
[3].Dalrymple M B, Jaeger W C, Eidne K A, et al. Temporal profiling of orexin receptor-arrestin-ubiquitin complexes reveals differences between receptor subtypes[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(19): 16726-16733.
[4].Kukkonen J P, Leonard C S. Orexin/hypocretin receptor signalling cascades[J]. British journal of pharmacology, 2014, 171(2): 314-331.
[5].Leonard C S, Kukkonen J P. Orexin/hypocretin receptor signalling: a functional perspective[J]. British journal of pharmacology, 2014, 171(2): 294-313.
[6].Hepler J R, Kozasa T, Gilman A G. [16] Purification of recombinant Gqα, G11α, and G16α from Sf9 cells[M]//Methods in enzymology. Academic Press, 1994, 237: 191-212.
[7].Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy[J]. The Lancet, 2000, 355(9197): 39-40.
[8].Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Low cerebrospinal fluid hypocretin (Orexin) and altered energy homeostasis in human narcolepsy[J]. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 2001, 50(3): 381-388.
[9].Thannickal T C, Moore R Y, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy[J]. Neuron, 2000, 27(3): 469-474.
[10].Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains[J]. Nature medicine, 2000, 6(9): 991-997.
[11].Wang C, Wang Q, Ji B, et al. The orexin/receptor system: molecular mechanism and therapeutic potential for neurological diseases[J]. Frontiers in molecular neuroscience, 2018, 11: 220.