Paquinimod (ABR 25757) (Synonyms: ABR-25757)

Paquinimod (ABR 25757) se lie à S100A9 et inhibe son interaction avec TLR4/MD2 et RAGE[1-2].

L'ajout de paquinimod (350 µM paquinimod ; pré-incubé pendant 30 min) a significativement inhibé les niveaux augmentés de protéines IL-6 et IL-8 dans la synoviale dus à S100A9, mais n'a eu aucun effet inhibiteur sur TNF-α[7].

Les souris traitées prophylactiquement avec du paquinimod (10 mg/kg/jour ; 14 jours ; ajouté dans l'eau de boisson) ont montré des signes de colite détectables mais atténués, comme déterminé par une réduction de la tendance à la perte de poids, du raccourcissement colique et de l'inflammation du côlon par rapport aux souris traitées uniquement avec DSS. Le traitement au paquinimod a également empêché l'augmentation de Lcn2 et S100A8/A9 dans le cerveau des souris traitées au DSS[3]. Dans un modèle de méningite, les souris déficientes en MRP14 ont montré une meilleure résolution de l'inflammation pendant la thérapie antibiotique. Le traitement avec l'antagoniste de MRP14, paquinimod (10 mg/kg), a réduit l'inflammation et la gravité de la maladie de manière significative, atteignant des niveaux comparables à ceux obtenus après la déplétion génétique de MRP14[4]. Un traitement préventif avec le paquinimod (ABR-215757) (25 mg/kg ; 5 jours ; ajouté dans l'eau de boisson) pendant les 5 premiers jours après l'induction de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale est suffisant pour améliorer significativement les symptômes de la maladie[5]. Le traitement au paquinimod peut inhiber de manière significative la progression de l'insulite vers le diabète de type 1 chez la souris NOD[6].

References:
[1]. BjÖrk P, BjÖrk A,et,al. Identification of human S100A9 as a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to quinoline-3-carboxamides. PLoS Biol. 2009 Apr 28;7(4):e97. doi: 10.1371/journal.pbio.1000097. PMID: 19402754; PMCID: PMC2671563.
[2]. Gong H, Su WJ, et,al.Hippocampal Mrp8/14 signaling plays a critical role in the manifestation of depressive-like behaviors in mice. J Neuroinflammation. 2018 Sep 4;15(1):252. doi: 10.1186/s12974-018-1296-0. PMID: 30180864; PMCID: PMC6122683.
[3]. Talley S, Valiauga R, et,al.DSS-induced inflammation in the colon drives a proinflammatory signature in the brain that is ameliorated by prophylactic treatment with the S100A9 inhibitor paquinimod. J Neuroinflammation. 2021 Nov 10;18(1):263. doi: 10.1186/s12974-021-02317-6. PMID: 34758843; PMCID: PMC8578918.
[4]. Wache C, Klein M, et,al.Myeloid-related protein 14 promotes inflammation and injury in meningitis. J Infect Dis. 2015 Jul 15;212(2):247-57. doi: 10.1093/infdis/jiv028. Epub 2015 Jan 20. PMID: 25605866.
[5]. Helmersson S, Sundstedt A, et,al.Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis by the quinoline-3-carboxamide paquinimod: reduced priming of proinflammatory effector CD4(+) T cells. Am J Pathol. 2013 May;182(5):1671-80. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.01.032. Epub 2013 Mar 16. PMID: 23506849.
[6]. Tahvili S, TÖrngren M, et,al. Paquinimod prevents development of diabetes in the non-obese diabetic (NOD) mouse. PLoS One. 2018 May 9;13(5):e0196598. doi: 10.1371/journal.pone.0196598. PMID: 29742113; PMCID: PMC5942776.
[7]. Schelbergen RF, Geven EJ, et,al.Prophylactic treatment with S100A9 inhibitor paquinimod reduces pathology in experimental collagenase-induced osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2254-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206517. Epub 2015 May 12. PMID: 25969431.