R-7050 (Synonyms: TNF-α Antagonist III)

Le R-7050 est un nouveau composé triazoloquinoxaline perméable aux cellules qui inhibe sélectivement la signalisation cellulaire induite par le TNF-α[2].

Dans les cellules RBL-2H3, le R-7050 a significativement réduit la prolifération du TNF lorsque l'autophagie était également inhibée par le Baf-A1[7]. CA réduit la viabilité cellulaire dans les cellules de cancer du sein MDA-MB-231 et les cellules HEK 293 tumorales, mais pas dans les fibroblastes normaux NIH3T3. L'abondance de TNFA, du récepteur TNF 1 (TNFR1) et des protéines proapoptotiques caspase-8/-3 clivées augmente avec le traitement par CA. Le blocage de la signalisation TNFA-TNFR1 par l'inhibiteur de petite molécule, le R-7050, réduit l'expression de la caspase-8 clivée et de la caspase-3 au niveau des protéines[3]. Le canal TRPA1 était positivement exprimé dans les corps cellulaires et les processus des HOD. L'expression du canal TRPA1 était significativement régulée à la hausse par une concentration élevée de TNF-α, ce qui pouvait être supprimé par le R-7050[5].

Une administration unique de R-7050 a réduit les lésions neurovasculaires après une ICH. Contrairement aux approches biologiques qui se lient directement et neutralisent l'activité du TNF-α, le R-7050 inhibe sélectivement l'association du TNFR avec les molécules adaptatrices intracellulaires, telles que TRADD et RIP1, limitant l'internalisation du récepteur et empêchant les réponses cellulaires subséquentes après la liaison du TNF-α[1]. La capsaïcine, un agoniste sélectif de TRPV1, a augmenté l'activité nerveuse rénale afférente ipsilatérale chez les souris WT mais pas chez les souris TRPV1-/-. L'apport en WD a augmenté la leptine, l'IL-6 et le TNF-α dans le tissu adipeux, et l'antagoniste du TNF-α III, le R-7050, a diminué la leptine dans TRPV1-/--WD. Le niveau d'albumine urinaire était plus élevé dans TRPV1-/--WD que dans WT-WD[4]. Le traitement avec l'inhibiteur du récepteur TNF-1 R-7050 pendant la néphrite à sérum néphrotoxique a réduit les lésions, la fibrose et la nécroptose chez les souris sauvages et les souris avec des macrophages déficients en KLF4, et a annulé les différences entre les deux groupes dans ces paramètres[6].

References:
[1]. King MD, Alleyne CH Jr,et,al. TNF-alpha receptor antagonist, R-7050, improves neurological outcomes following intracerebral hemorrhage in mice. Neurosci Lett. 2013 May 10;542:92-6. doi: 10.1016/j.neulet.2013.02.051. Epub 2013 Mar 7. PMID: 23499961; PMCID: PMC3744337.
[2]. Gururaja TL, Yung S, et,al. A class of small molecules that inhibit TNFalpha-induced survival and death pathways via prevention of interactions between TNFalphaRI, TRADD, and RIP1. Chem Biol. 2007 Oct;14(10):1105-18. doi: 10.1016/j.chembiol.2007.08.012. PMID: 17961823.
[3]. Pal A, Tapadar P, Pal R. Exploring the Molecular Mechanism of Cinnamic Acid-Mediated Cytotoxicity in Triple Negative MDA-MB-231 Breast Cancer Cells. Anticancer Agents Med Chem. 2021;21(9):1141-1150. doi: 10.2174/1871520620666200807222248. PMID: 32767960.
[4]. Zhong B, Ma S, et,al. Ablation of TRPV1 Elevates Nocturnal Blood Pressure in Western Diet-fed Mice. Curr Hypertens Rev. 2019;15(2):144-153. doi: 10.2174/1573402114666181031141840. PMID: 30381083; PMCID: PMC6635649.
[5]. Liu J, Que K, et,al. Tumor Necrosis Factor-α Regulates the TRPA1 Expression in Human Odontoblast-Like Cells. J Pain Res. 2020 Jul 6;13:1655-1664. doi: 10.2147/JPR.S255288. PMID: 32753941; PMCID: PMC7352379.
[6]. Wen Y, Lu X, et,al. KLF4 in Macrophages Attenuates TNFα-Mediated Kidney Injury and Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2019 Oct;30(10):1925-1938. doi: 10.1681/ASN.2019020111. Epub 2019 Jul 23. PMID: 31337692; PMCID: PMC6779357.
[7]. Ayo TE, Adhikari P, et,al. TNF Production in Activated RBL-2H3 Cells Requires Munc13-4. Inflammation. 2020 Apr;43(2):744-751. doi: 10.1007/s10753-019-01161-4. PMID: 31897916; PMCID: PMC7176528.