17-AAG (KOS953) (Synonyms: BMS 722782, CP 127374, KOS 953, NSC 330507, Tanespimycin)

17-AAG (KOS953), un antibiotique ansamycine benzoquinone naturel, est le premier inhibiteur établi de Hsp90. Il inhibe la fonction ATPase de Hsp90 en se liant à son domaine amino-terminal [5].

17-AAG, en tant qu'inhibiteur puissant de HSP90 avec une valeur IC50 de 6 nM dans les cellules BT474, a inhibé la liaison de HSP90 à HIF-1α [2]. De manière dépendante de la concentration et du temps, l'inhibition de Hsp90 par 17-AAG a diminué l'expression d'Akt et d'eNOS. L'inhibition de l'expression d'eNOS par 17-AAG s'est produite au niveau transcriptionnel. De plus, le traitement avec 17-AAG a réduit la phosphorylation d'Akt et d'eNOS, tant au repos qu'après stimulation par le facteur de croissance endothélial vasculaire. Cela a correspondu à une diminution de la production de NO et à l'inhibition de la migration des cellules endothéliales et de l'angiogenèse [3]. L'application topique de 17-AAG sur la peau des souris inhibe le développement du carcinome épidermoïde cutané induit par les UVR [7].

Le potentiel thérapeutique de 17-AAG a été étudié en utilisant des xénogreffes intrapéritonéales chez des souris nues. Une combinaison de 17-AAG et de DDP a pu inhiber plus efficacement la croissance tumorale, et le temps de survie des souris a été considérablement prolongé, soutenant l'idée que 17-AAG combiné à DDP pourrait prolonger le temps de survie des souris [1]. 17-AAG est capable d'inhiber la croissance des lignées cellulaires de gliome humain et des cellules souches de gliome in vitro. De plus, 17-AAG peut inhiber la croissance de tumeurs intracrâniennes et peut synergiser avec la radiothérapie, tant en culture tissulaire que dans les tumeurs intracrâniennes. Ce composé n'a pas montré de synergie avec le témozolomide dans nos modèles de gliomes [6]. 17-AAG en combinaison avec le trastuzumab est bien toléré et présente une activité antitumorale chez les patients atteints de cancer du sein HER-2+ dont les tumeurs ont progressé pendant le traitement par trastuzumab. Ces données suggèrent que la fonction de Hsp90 peut être inhibée in vivo à un degré suffisant pour provoquer une inhibition de la croissance tumorale [4].

References:
[1]: Wang Y, Chen Q, et,al. Lamin-A interacting protein Hsp90 is required for DNA damage repair and chemoresistance of ovarian cancer cells. Cell Death Dis. 2021 Aug 12;12(8):786. doi: 10.1038/s41419-021-04074-z. PMID: 34381017; PMCID: PMC8358027.
[2]: Kamal A, Thao L, et,al. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors. Nature. 2003 Sep 25;425(6956):407-10. doi: 10.1038/nature01913. PMID: 14508491.
[3]: Sun J, Liao JK. Induction of angiogenesis by heat shock protein 90 mediated by protein kinase Akt and endothelial nitric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Dec;24(12):2238-44. doi: 10.1161/01.ATV.0000147894.22300.4c. Epub 2004 Oct 14. PMID: 15486309; PMCID: PMC2633590.
[4]: Modi S, Stopeck AT, et,al. Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG, KOS-953) is safe and active in trastuzumab-refractory HER-2 overexpressing breast cancer: a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5410-7. doi: 10.1200/JCO.2007.11.7960. PMID: 18048823.
[5]: Neckers L, Schulte TW, et,al. Geldanamycin as a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity. Invest New Drugs. 1999;17(4):361-73. doi: 10.1023/a:1006382320697. PMID: 10759403.
[6]: Sauvageot CM, Weatherbee JL, et,al. Efficacy of the HSP90 inhibitor 17-AAG in human glioma cell lines and tumorigenic glioma stem cells. Neuro Oncol. 2009 Apr;11(2):109-21. doi: 10.1215/15228517-2008-060. Epub 2008 Aug 5. PMID: 18682579; PMCID: PMC2718982.
[7]: Singh A, Singh A, et,al. Topically applied Hsp90 inhibitor 17AAG inhibits UVR-induced cutaneous squamous cell carcinomas. J Invest Dermatol. 2015 Apr;135(4):1098-1107. doi: 10.1038/jid.2014.460. Epub 2014 Oct 22. PMID: 25337691; PMCID: PMC4366283.