APTO-253 (LOR-253) (Synonyms: APTO-253)

APTO-253 (LOR-253) est une nouvelle petite molécule qui exerce une activité antitumorale puissante en induisant l'expression du gène du facteur de transcription maître Kruppel-like factor 4 (KLF4), inhibant ainsi le cycle cellulaire et conduisant à la mort cellulaire programmée. APTO-253 (LOR-253) médie la résistance des cellules cancéreuses en induisant KLF4. APTO-253 (LOR-253) peut traiter l'arthrite [2,3].

Dans les cellules TNBC mutées p53, l'inhibition de KLF4 par interférence ARN a réduit l'expression de NOXA. De plus, le traitement des cellules TNBC avec un petit composé inducteur de KLF4, APTO-253, a entraîné l'induction de l'expression de NOXA et l'apoptose médiée par NOXA [4]. APTO-253 (LOR-253) a inhibé la prolifération dans les lignées cellulaires de LMA et diverses formes de lignées cellulaires de lymphome avec des valeurs de CI50 allant de 57 nmol/L à 1,75 µmol/L. APTO-253 (LOR-253) induit la cytotoxicité, régule à la hausse p21 et induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G0-G1 dans les cellules de LMA [1]. L'expression forcée de KLF4 par transduction lentivirale a sensibilisé les cellules de cancer de l'ovaire aux effets des médicaments de chimiothérapie, paclitaxel et cisplatine. Le traitement des cellules de cancer de l'ovaire avec APTO-253 (LOR-253) a amélioré l'efficacité des deux médicaments de chimiothérapie. L'expression de KLF4 médiée par un vecteur lentiviral ou induite par APTO-253 (LOR-253) a entraîné un arrêt en phase G1 dans les cellules de cancer de l'ovaire [5].

Chez les souris, APTO-253 (LOR-253) a des effets préventifs et thérapeutiques significatifs sur la formation de l'arthrite [3]. APTO-253 (LOR-253) a une activité antitumorale dans les modèles murins de xénogreffes de tumeurs solides humaines et a été avancé dans un essai clinique de phase I chez des patients atteints de tumeurs solides avancées [6]. Dans cet essai clinique sur les tumeurs solides, APTO-253 (LOR-253) a été bien toléré et a produit des preuves d'activité antitumorale chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires avancées mais n'a pas produit de myélosuppression même à la dose maximale testée. Les effets indésirables émergents les plus courants de tout grade étaient l'éruption cutanée, la neuropathie périphérique, l'hypersensibilité (<10 %) et la fatigue [7].

References:
[1]: Local A, Zhang H, et,al. APTO-253 Stabilizes G-quadruplex DNA, Inhibits MYC Expression, and Induces DNA Damage in Acute Myeloid Leukemia Cells. Mol Cancer Ther. 2018 Jun;17(6):1177-1186. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1209. Epub 2018 Apr 6. PMID: 29626127.
[2]: Huesca M, Lock LS, et,al. A novel small molecule with potent anticancer activity inhibits cell growth by modulating intracellular labile zinc homeostasis. Mol Cancer Ther. 2009 Sep;8(9):2586-96. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-1104. Epub 2009 Sep 15. PMID: 19755513.
[3]: Tsuchiya H, Ota M, et,al.Parsing multiomics landscape of activated synovial fibroblasts highlights drug targets linked to genetic risk of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2021 Apr;80(4):440-450. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218189. Epub 2020 Nov 2. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2022 Jan;81(1):e17. PMID: 33139312.
[4]: Nakajima W, Miyazaki K, et,al. KrÜppel-Like Factor 4 and Its Activator APTO-253 Induce NOXA-Mediated, p53-Independent Apoptosis in Triple-Negative Breast Cancer Cells. Genes (Basel). 2021 Apr 8;12(4):539. doi: 10.3390/genes12040539. PMID: 33918002; PMCID: PMC8068402.
[5]: Wang B, Shen A, et,al. KLF4 expression enhances the efficacy of chemotherapy drugs in ovarian cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Mar 11;484(3):486-492. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.01.062. Epub 2017 Jan 18. PMID: 28108288.
[6]: William G Rice, Avanish Vellanki, et,al.APTO-253 Induces KLF4 to Promote Potent in Vitro Pro-Apoptotic Activity in Hematologic Cancer Cell Lines and Antitumor Efficacy As a Single Agent and in Combination with Azacitidine in Animal Models of Acute Myelogenous Leukemia (AML),Blood,Volume 124, Issue 21,2014,Page 4813,ISSN 0006-4971,
[7]: Cercek A, Wheler J, et,al. Phase 1 study of APTO-253 HCl, an inducer of KLF4, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Invest New Drugs. 2015 Oct;33(5):1086-92. doi: 10.1007/s10637-015-0273-z. Epub 2015 Aug 14. PMID: 26268924.