BEZ235 (NVP-BEZ235) (Synonyms: Dactolisib)

BEZ235 (NVP-BEZ235) est un nouvel agent thérapeutique ciblant deux molécules de la voie PI3K/Akt/mTOR (phosphatidylinositol 3-kinase), à savoir PI3K et mTOR. C'est un inhibiteur pan-classe I de PI3K compétitif à l'ATP, efficace contre la sous-unité p110α avec des mutations de points chauds, et qui inhibe également les complexes 1 (mTORC1) et 2 (mTORC2) de la cible de la rapamycine chez les mammifères [1]. NVP-BEZ235 antagonise la voie de signalisation PI3K/mTOR, induisant un arrêt du cycle cellulaire, l'autophagie, et la régulation négative du facteur de croissance endothélial vasculaire dans les cellules de gliome. De plus, NVP-BEZ235 est un radiosensibilisateur efficace, inhibant la protéine mutée ataxie-télangiectasie (ATM) ainsi que les sous-unités catalytiques de la protéine kinase dépendante de l’ADN (DNA-PKcs), provoquant l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose [2].

Le traitement de lignées cellulaires de cancer colorectal (CRC) avec NVP-BEZ235 a entraîné un blocage transitoire de PI3K, une diminution soutenue de la signalisation mTORC1/mTORC2, ainsi qu’une réduction correspondante de la viabilité cellulaire (IC50 = 9,0-14,3 nM) [3]. Toutes les lignées cellulaires présentant des mutations activatrices de PI3K ou des délétions de Pten (A2780, IGROV1, MOVCAR18, OAW42 et SKOV3) étaient très sensibles à NVP-BEZ235 (IC50 de 26 à 70 nM). En revanche, les cellules HEYC2, OV167, OV207 et OVCAR5, ne présentant ni mutations activatrices de PI3K ni délétions de Pten, avaient une IC50 ≥ 100 nM (IC50 de 100 à 210 nM) pour NVP-BEZ235. Globalement, il y a eu une différence statistiquement significative entre les IC50 moyennes des lignées cellulaires avec mutations de PI3K ou délétions de Pten (IC50 = 48,5 ± 8,1 nM) comparativement aux lignées cellulaires sans ces mutations (IC50 = 95,9 ± 18,4 nM) [1].

Un modèle murin de la maladie d'Alzheimer (AD) exprimant une protéine précurseur amyloïde-β mutante (souris T41) a été utilisé pour étudier les effets de NVP-BEZ235. Des animaux T41 âgés de dix mois ont été traités pendant 14 jours avec NVP-BEZ235 ou un véhicule par gavage oral, puis soumis à des tests de mémoire sociale, de champ ouvert et de peur conditionnée contextuelle. Des tranches d’hippocampe ont été préparées et le contenu en Aβ1-42, NeuN, Iba-1, CD68 et GFAP ont été évalués. Les tissus ont également été analysés pour mesurer les niveaux de cytokines par le biais de la cytométrie sur billes. Le traitement avec NVP-BEZ235 (5 mg/kg) a réduit les troubles de la mémoire sociale chez les souris T41. Le médicament a diminué le rapport CD68/Iba-1 dans la région CA3 de l'hippocampe. De plus, NVP-BEZ235 a réduit les niveaux d'IL-10 chez les souris T41 [4].

References:
[1]. C. Santiskulvong, G.E. Konecny, M. Fekete, et al. Dual targeting of phosphoinositide 3-kinase and mammalian target of rapamycin using NVP-BEZ235 as a novel therapeutic approach in human ovarian carcinoma. Clin. Cancer Res., 17 (2011), pp. 2373-2384
[2]: Wang WJ, Long LM, Yang N, et al. NVP-BEZ235, a novel dual PI3K/mTOR inhibitor, enhances the radiosensitivity of human glioma stem cells in vitro. Acta Pharmacol Sin. 2013;34:681-690.
[3]. J. Roper, M.P. Richardson, W.V. Wang, L.G. Richard, W. Chen, E.M. Coffee, et al. The dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 induces tumor regression in a genetically engineered mouse model of PIK3CA wild-type colorectal cancer. PLoS ONE, 6 (2011), p. e25132
[4]. P.M.Q. Bellozi, G.F. Gomes, L.R. de Oliveira, et al. NVP-BEZ235 (Dactolisib) has protective effects in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Frontiers in Pharmacology, 10 (2019), p. 1345