CCR2-RA-[R]

CCR2-RA-[R] peut inhiber CCR2 de manière non compétitive, principalement en bloquant les changements conformationnels liés à l'activation et la formation des interfaces de liaison aux protéines G[1,2]. Pour CCR2-RA-[R], les résidus les plus importants pour la liaison se sont révélés être la tyrosine hautement conservée Y(7.53) et la phénylalanine F(8.50) du motif NPxxYx(5,6)F, ainsi que V(6.36) au bas de TM-VI et K(8.49) dans l'hélice-VIII[3].

CCR2-RA-[R] avait des valeurs de CI50 de 103 nM. Des expériences de saturation de liaison ont donné un Kp de 5,8 ± 0,2 nM avec un Bmax de 9,7 ± 0,2 pmol/mg. CCR2-RA-[R] a clairement montré un antagonisme non compétitif pour CCR2 par rapport à CCL2, comme l'indique une diminution de l'efficacité de CCL2 en présence de concentrations croissantes de CCR2-RA-[R][1].

La démyélinisation focale des nerfs a augmenté la réactivité des réflexes comportementaux aux stimuli mécaniques entre le jour postopératoire (POD) 3 et POD28 dans les pattes arrière ipsilatérales et contralatérales à la lésion nerveuse. Le traitement des rats avec une lésion nerveuse par CCR2-RA-[R] a produit une inversion bilatérale stéréospécifique de l'hyperalgésie tactile[4]. CCR2i CCR2-RA-[R] (inhibiteur du récepteur MCP-1) a été administré par injection intrapéritonéale. Avec ou sans PDX, le traitement avec CCR2-RA-[R] a réduit le nombre de neutrophiles et de macrophages recrutés, indiquant que la fonction de base du PDX avait disparu après l'utilisation des inhibiteurs de CCR2 (CCR2-RA-[R])[5]. CCR2-RA-[R] améliore la réponse à PD-1 en favorisant le nombre de Tex progéniteurs[6]. Par rapport au groupe modèle, l'intensité de fluorescence de la rate a été nettement diminuée par la pirfénidone et CCR2-RA-[R]. De plus, par rapport au groupe modèle, l'intensité de fluorescence des foyers de métastases hépatiques a été considérablement réduite par la pirfénidone et CCR2-RA-[R][7].

References:
[1]. Zweemer AJ, Nederpelt I,et,al. Multiple binding sites for small-molecule antagonists at the CC chemokine receptor 2. Mol Pharmacol. 2013 Oct;84(4):551-61. doi: 10.1124/mol.113.086850. Epub 2013 Jul 22. PMID: 23877010.
[2]. Zheng Y, Qin L, ,et,al.Structure of CC chemokine receptor 2 with orthosteric and allosteric antagonists. Nature. 2016 Dec 15;540(7633):458-461. doi: 10.1038/nature20605. Epub 2016 Dec 7. PMID: 27926736; PMCID: PMC5159191.
[3]. Zweemer AJ, Bunnik J, ,et,al.Discovery and mapping of an intracellular antagonist binding site at the chemokine receptor CCR2. Mol Pharmacol. 2014 Oct;86(4):358-68. doi: 10.1124/mol.114.093328. Epub 2014 Jul 14. PMID: 25024169.
[4]. Bhangoo S, Ren D, ,et,al. Delayed functional expression of neuronal chemokine receptors following focal nerve demyelination in the rat: a mechanism for the development of chronic sensitization of peripheral nociceptors. Mol Pain. 2007 Dec 12;3:38. doi: 10.1186/1744-8069-3-38. PMID: 18076762; PMCID: PMC2228278.
[5]. Ye Y, Zhang HW, et,al. PDX regulates inflammatory cell infiltration via resident macrophage in LPS-induced lung injury. J Cell Mol Med. 2020 Sep;24(18):10604-10614. doi: 10.1111/jcmm.15679. Epub 2020 Jul 31. PMID: 32735065; PMCID: PMC7521295.
[6]. Yihua Xu, Hao Wang, et,al. DFB Suppresses Obesity-Driven CRC Via Restricting Progenitor to Terminally Exhausted T Cell Differentiation, 19 October 2021, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-952538/v1]
[7]. Chen C, Yao X, et,al. Dahuang Zhechong Pill suppresses colorectal cancer liver metastasis via ameliorating exosomal CCL2 primed pre-metastatic niche. J Ethnopharmacol. 2019 Jun 28;238:111878. doi: 10.1016/j.jep.2019.111878. Epub 2019 Apr 13. PMID: 30986521.