DMXAA (Vadimezan) (Synonyms: AS-1404, 5,6-MeXAA, NSC-640488, Vadimezan)

Le DMXAA (Vadimezan) est un inhibiteur sélectif de la DT-diaphorase avec une valeur de Ki de 20 μM et une valeur de IC50 de 62,5 μM[1]. Le DMXAA (Vadimezan) est un agent de destruction des vaisseaux sanguins tumoraux (VDA tumorale) qui induit une fermeture rapide du flux sanguin dans les tumeurs, provoquant ainsi une régression tumorale[2]. Le DMXAA (Vadimezan) est un agoniste des gènes stimulants l'interféron (STING) et un puissant inducteur de l'IFN de type I et d'autres cytokines[3]. Le DMXAA (Vadimezan) est également un inhibiteur multi-kinase, ciblant spécifiquement le VEGFR 2 [4].

In vitro, le DMXAA (Vadimezan) (500 μg/mL) a été utilisé pour traiter les cellules HECPP pendant 24 heures, induisant 50 % d'apoptose cellulaire et une régulation positive des niveaux d'ARNm d'IP-10[5]. Le DMXAA (Vadimezan) (0,1 μM-10 μM) a induit un arrêt en phase G1 dans les cellules A549 de manière dose-dépendante, entraînant ainsi l'apoptose et l'autophagie. Il a également augmenté l'expression de beclin1 et de la protéine microtubulaire associée 1A/1B chaîne légère 3 (LC 3-II)[6].

In vivo, le DMXAA (Vadimezan) (25 mg/kg; i.p.) a significativement amélioré la survie et réduit la perte de poids induite par l'influenza chez des souris C57BL/6J infectées par le virus de la grippe H1N1, entraînant un taux de survie de 60 % par rapport à un taux de survie de seulement 20 % pour le groupe témoin[7]. Le DMXAA (Vadimezan) (25 mg/kg) administré par injection intrapéritonéale chez des souris a considérablement réduit le signal de bioluminescence (BLI) dans des cellules tumorales sous-cutanées, et une nécrose est apparue autour de la tumeur sans saignement[8].

References:
[1] Phillips RM. Inhibition of DT-diaphorase (NAD(P)H:quinone oxidoreductase, EC 1.6.99.2) by 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA) and flavone-8-acetic acid (FAA): implications for bioreductive drug development..[J] Biochem Pharmacol. 1999 Jul 15;58(2):303-10. 
[2] Adli A D F , Jahanban-Esfahlan R , Seidi K , et al. An overview on Vadimezan (DMXAA): The vascular disrupting agent.[J]. Chem Biol Drug Des, 2018(5).
[3]Downey C M, Aghaei M, Schwendener R A, et al. DMXAA causes tumor site-specific vascular disruption in murine non-small cell lung cancer, and like the endogenous non-canonical cyclic dinucleotide STING agonist, 2′ 3′-cGAMP, induces M2 macrophage repolarization[J]. PloS one, 2014, 9(6): e99988.
[4]Buchanan CM, Shih JH, Astin JW, et al. DMXAA (Vadimezan, ASA404) is a multi-kinase inhibitor targeting VEGFR2 in particular.[J]Clin Sci (Lond). 2012 May 1;122(10):449-57. 
[5]Ching L M, Cao Z, Kieda C, et al. Induction of endothelial cell apoptosis by the antivascular agent 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid[J]. British journal of cancer, 2002, 86(12): 1937-1942.
[6]Zhou S F , Pan S T,et al.Proteomic response to 5,6-dimethylxanthenone 4-acetic acid (DMXAA, vadimezan) in human non-small cell lung cancer A549 cells determined by the stable-isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC) approach[J].Drug Design Development & Therapy, 2015.
[7]Shirey K A , Nhu Q M , Yim K C , et al. The anti-tumor agent, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA), induces IFN-beta-mediated antiviral activity in vitro and in vivo.[J].Journal of Leukocyte Biology, 2011, 89. 
[8] Downey C M , Mehrnoosh A , Schwendener R A ,et al.DMXAA Causes Tumor Site-Specific Vascular Disruption in Murine Non-Small Cell Lung Cancer, and like the Endogenous Non-Canonical Cyclic Dinucleotide STING Agonist, 2′3′-cGAMP, Induces M2 Macrophage Repolarization[J].PLoS ONE, 2014, 9(6):e99988-.