Necrosulfonamide

Necrosulfonamide (NSA) est un inhibiteur spécifique de la protéine MLKL (Mixed Lineage Kinase Domain-Like Protein)[1]. Le nécrosulfonamide, en tant qu'inhibiteur de GSDMD, pourrait inhiber l'activation de l'inflammasome NLRP3 induite par le PPVI[2].

Lors des tests d'efficacité in vitro, les valeurs de l'IC50 pour le nécrosulfonamide déterminées dans les essais cellulaires de nécroptose (NEC), d'apoptose (APOP) ou de toxicité (TOX) réalisés sur des cellules Jurkat et U937 étaient respectivement de 1399 nM, 6197 nM, 454 nM, >100 000 nM et 14 694 nM[3]. In vitro, un traitement avec 10 µM ou 20 µM de nécrosulfonamide a inhibé la libération d'IL-1β médiée par le GSDMD après la stimulation de l'inflammasome, démontrant une suppression complète de l'IL-1β même 60 minutes après la stimulation dans des cellules stimulées avec du LPS et de la nigéricine[4].

In vivo, l'administration intrapéritonéale de 5 mg/kg de nécrosulfonamide, deux fois par jour, chez des souris mâles adultes C57BL/6 a permis de réduire de manière significative la taille de l'hématome, de supprimer les cellules et cytokines inflammatoires et de protéger la barrière hémato-encéphalique par rapport aux témoins ayant reçu le véhicule[1]. In vivo, l'injection de 10 mg/kg de nécrosulfonamide chez des rats a permis de réduire les niveaux de NOD-like receptor 3 (NLRP3), de GSDMD-N, de MLKL phosphorylé et de RIP3 phosphorylé dans le tissu cardiaque, entraînant également une diminution correspondante des niveaux de cytokines inflammatoires[5]. In vivo, des injections intrapéritonéales de nécrosulfonamide (1, 5 ou 10 mg/kg) ont amélioré la fonction motrice et réduit l'œdème spinal chez des souris atteintes de lésions médullaires expérimentales, démontrant une fenêtre thérapeutique[6]. In vivo, une administration intrapéritonéale de 0,5 mg par rat de nécrosulfonamide a protégé les poumons contre les lésions de reperfusion ischémique (IRI) en inhibant la nécroptose[7]. Chez des souris, un traitement par NSA (0,5 mg/kg/jour pendant 3 jours et 1 mg/kg/jour pendant 7 jours, une injection intrapéritonéale tous les deux jours) a restauré les déficits de performance motrice, la déficience des fibres TH + striatales et la perte de cellules TH + dans un modèle murin de la maladie de Parkinson[8]. In vivo, l'administration intrapéritonéale de 1,65 mg/kg/jour de nécrosulfonamide chez des rats pendant 6 semaines a nettement amélioré les déficits d'apprentissage spatial et de mémoire induits par AlCl3, comme démontré par une meilleure performance des rats dans les tests du labyrinthe aquatique de Morris et du Y-maze[9].

References:
[1] Zhang X, et al. Necrosulfonamide Alleviates Acute Brain Injury of Intracerebral Hemorrhage via Inhibiting Inflammation and Necroptosis. Front Mol Neurosci. 2022 Jun 2;15:916249.
[2] Teng JF, et al. Polyphyllin VI Induces Caspase-1-Mediated Pyroptosis via the Induction of ROS/NF-κB/NLRP3/GSDMD Signal Axis in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2020 Jan 13;12(1):193.
[3] RÜbbelke M, et al. Locking mixed-lineage kinase domain-like protein in its auto-inhibited state prevents necroptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 29;117(52):33272-33281.
[4] Rathkey JK, et al. Chemical disruption of the pyroptotic pore-forming protein gasdermin D inhibits inflammatory cell death and sepsis. Sci Immunol. 2018 Aug 24;3(26):eaat2738.
[5] He F, et al. Necrosulfonamide improves post-resuscitation myocardial dysfunction via inhibiting pyroptosis and necroptosis in a rat model of cardiac arrest. Eur J Pharmacol. 2022 Jul 5;926:175037.
[6] Jiao J, et al. Necrosulfonamide Ameliorates Neurological Impairment in Spinal Cord Injury by Improving Antioxidative Capacity. Front Pharmacol. 2020 Jan 9;10:1538.
[7] Ueda S, et al. Protective effect of necrosulfonamide on rat pulmonary ischemia-reperfusion injury via inhibition of necroptosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022 Feb;163(2):e113-e122.
[8] Leem YH, et al. Necrosulfonamide exerts neuroprotective effect by inhibiting necroptosis, neuroinflammation, and α-synuclein oligomerization in a subacute MPTP mouse model of Parkinson's disease. Sci Rep. 2023 May 31;13(1):8783.
[9] Motawi TMK, et al. Ameliorative Effect of Necrosulfonamide in a Rat Model of Alzheimer's Disease: Targeting Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein-Mediated Necroptosis. ACS Chem Neurosci. 2020 Oct 21;11(20):3386-3397.