SAR405 |
| Catalog No.GC11471 |
SAR405 est un inhibiteur de Vps34 (IC50=1,2 nM), SAR405 inhibe l'autophagie causée par l'inhibition de mTOR.
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Cas No.: 1523406-39-4
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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SAR405 est un inhibiteur de Vps34 (IC50=1,2 nM), SAR405 inhibe l'autophagie causée par l'inhibition de mTOR[1, 2].
Le traitement des cellules de cancer colorectal RKO avec SAR405 a montré de grandes vacuoles translucides 16 heures après le traitement avec SAR405 à 10 µM. Ces vacuoles étaient positives pour le colorant lysosomotropique Lysotracker et étaient également décorées avec la protéine membranaire lysosomale Lamp1[1]. Dans des conditions de croissance normale, la sonde GFP-FYVE apparaissait sous forme de points verts, cette relocalisation de la GFP-FYVE indiquant que SAR405 inhibe la formation de PtdIns3P. En quantifiant les cellules positives, on peut déterminer un IC50 de 27 nM[1]. L'inhibition de l'autophagie par SAR405, en général, ou du complexe autophagie-inducteur de la classe III PtdIns3K, en particulier, sensibilisait les cellules de carcinome urothélial sensibles et résistantes aux effets cytotoxiques induits par le cisplatine[3]. La mauvaise ségrégation des chromosomes induite par la transcriptase inverse peut produire un stress protéotoxique d'excès de sous-unités protéiques et d'activation de l'autophagie, ce qui peut contribuer à l'élimination des protéines mal repliées ou redondantes, et SAR405 inverse le flux de phagocytose nucléaire dépendant de l'inversion[4]. La formation de domaines d'actine était réprimée par l'épuisement de PI3P par SAR405, un inhibiteur de la kinase PI3 de classe III, Vps34, et par l'utilisation de cellules modèles diabétiques, dans lesquelles PI3P était épuisé. SAR405 n'a pas affecté le niveau de phosphorylation d'Akt, ni la régulation transcriptionnelle des gènes synthétiques de la gluconéogenèse et du cholestérol après traitement à l'insuline[6]. La dérégulation de l'autophagie dans les fibroblastes normaux, soit par inhibition avec l'inhibiteur de l'autophagie, SAR405, soit par activation avec TGF-β1, a induit l'activation et la sénescence des fibroblastes : en réponse à TGF-β1, l'autophagie a été induite avant le développement des phénotypes activés et sénescents[7].
La délivrance locale de SAR405 au BLA a altéré les comportements de congélation à 24 heures, sans différence observée à 3 heures. De plus, l'administration de SAR405 n'a eu aucun effet sur le test de récupération de la mémoire[5].
References:
[1]. Ronan B, Flamand O, et,al. A highly potent and selective Vps34 inhibitor alters vesicle trafficking and autophagy. Nat Chem Biol. 2014 Dec;10(12):1013-9. doi: 10.1038/nchembio.1681. Epub 2014 Oct 19. PMID: 25326666.
[2]. Pasquier B. SAR405, a PIK3C3/Vps34 inhibitor that prevents autophagy and synergizes with MTOR inhibition in tumor cells. Autophagy. 2015 Apr 3;11(4):725-6. doi: 10.1080/15548627.2015.1033601. PMID: 25905679; PMCID: PMC4502822.
[3]. SchlÜtermann D, Skowron MA, et,al. Targeting urothelial carcinoma cells by combining cisplatin with a specific inhibitor of the autophagy-inducing class III PtdIns3K complex. Urol Oncol. 2018 Apr;36(4):160.e1-160.e13. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.11.021. Epub 2017 Dec 21. PMID: 29276062.
[4]. An H, Harper JW. Systematic analysis of ribophagy in human cells reveals bystander flux during selective autophagy. Nat Cell Biol. 2018 Feb;20(2):135-143. doi: 10.1038/s41556-017-0007-x. Epub 2017 Dec 11. PMID: 29230017; PMCID: PMC5786475.
[5]. Li K, Chen HS, et,al.SAR405, a Highly Specific VPS34 Inhibitor, Disrupts Auditory Fear Memory Consolidation of Mice via Facilitation of Inhibitory Neurotransmission in Basolateral Amygdala. Biol Psychiatry. 2019 Feb 1;85(3):214-225. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.07.026. Epub 2018 Aug 16. Erratum in: Biol Psychiatry. 2019 Nov 15;86(10):801. PMID: 30253884.
[6]. Kano F, Murata M. Phosphatidylinositol-3-phosphate-mediated actin domain formation linked to DNA synthesis upon insulin treatment in rat hepatoma-derived H4IIEC3 cells. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019 May;1866(5):793-805. doi: 10.1016/j.bbamcr.2019.02.005. Epub 2019 Feb 8. PMID: 30742930.
[7]. Tan ML, Parkinson EK, et,al. Autophagy is deregulated in cancer-associated fibroblasts from oral cancer and is stimulated during the induction of fibroblast senescence by TGF-β1. Sci Rep. 2021 Jan 12;11(1):584. doi: 10.1038/s41598-020-79789-8. Erratum in: Sci Rep.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | Cellules cancéreuses colorectales RKO. |
Méthode de préparation | Le SAR405 a été ajouté au milieu cellulaire. |
Conditions de réaction | 0-10 μM de SAR405 pendant 16-24 heures. |
Domaines d'application | Le traitement des cellules cancéreuses colorectales RKO avec le SAR405 a montré de grandes vacuoles translucides 16 heures après le traitement avec 10 μM de SAR405. Ces vacuoles étaient positives pour le colorant lysosomotropique Lysotracker et étaient également décorées avec la protéine membranaire lysosomale Lamp1. |
| Expériences animales [2]: | |
Modèles animaux | Souris mâles C57BL/6 (âgées de 8 à 11 semaines). |
Méthode de préparation | Des souris implantées avec une canule bilatérale guidée vers l'amygdale basolatérale (BLA) ont reçu du SAR405 (1 μM) après récupération de la chirurgie. Ces souris ont ensuite été soumises à un conditionnement de peur auditive 24 heures après l'administration. La mémoire de la peur a été évaluée en mesurant le pourcentage de comportements de congélation à 3 heures (mémoire à court terme [MCT]) et 24 heures (mémoire à long terme [MLT]) après l'entraînement pour déterminer si l'acquisition ou la consolidation de la mémoire était affectée. |
Forme de dosage | SAR405 (1 μM) pendant 3/24 heures. |
Domaines d'application | L'administration locale de SAR405 à la BLA a altéré les comportements de congélation à 24 heures, sans différence observée à 3 heures. De plus, l'administration de SAR405 n'a eu aucun effet sur le test de récupération de la mémoire. |
| Expérience sur la kinase [1]: | |
Méthode de préparation | Le SAR405 inhibe la fonction de Vps34 dans le test cellulaire GFP-FYVE. Des cellules HeLa transfectées de manière stable avec GFP-FYVE ont été incubées avec du DMSO ou avec 1 μM de SAR405 pendant 2 heures. Les cellules ont ensuite été fixées, et les noyaux ont été colorés avec du Hoechst 33342. La fluorescence a été analysée à l'aide d'un cytomètre d'imagerie (X40). |
Conditions de réaction | 1 μM de SAR405 pendant 2 heures. |
Domaines d'application | Dans des conditions de croissance normales, la sonde GFP-FYVE apparaît sous forme de taches vertes. Cette relocalisation de la GFP-FYVE indique que le SAR405 inhibe la formation de PtdIns3P. En quantifiant les cellules positives, on peut déterminer une IC50 de 27 nM. |
Références : [1]. Ronan B, Flamand O, et,al. A highly potent and selective Vps34 inhibitor alters vesicle trafficking and autophagy. Nat Chem Biol. 2014 Dec;10(12):1013-9. doi: 10.1038/nchembio.1681. Epub 2014 Oct 19. PMID: 25326666. [2]. Li K, Chen HS, et,al. SAR405, a Highly Specific VPS34 Inhibitor, Disrupts Auditory Fear Memory Consolidation of Mice via Facilitation of Inhibitory Neurotransmission in Basolateral Amygdala. Biol Psychiatry. 2019 Feb 1;85(3):214-225. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.07.026. Epub 2018 Aug 16. Erratum in: Biol Psychiatry. 2019 Nov 15;86(10):801. PMID: 30253884. | |
| Cas No. | 1523406-39-4 | SDF | |
| Chemical Name | (S)-1-((5-chloropyridin-3-yl)methyl)-8-((R)-3-methylmorpholino)-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6(2H)-one | ||
| Canonical SMILES | C[C@H]1N(C(N=C2N3CC[C@@H](C(F)(F)F)N2CC4=CN=CC(Cl)=C4)=CC3=O)CCOC1 | ||
| Formula | C19H21ClF3N5O2 | M.Wt | 443.85 |
| Solubility | ≥ 22.2mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.253 mL | 11.2651 mL | 22.5301 mL |
| 5 mM | 0.4506 mL | 2.253 mL | 4.506 mL |
| 10 mM | 0.2253 mL | 1.1265 mL | 2.253 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
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μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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