SRT2104 (GSK2245840)

SRT2104 (GSK2245840) est un activateur hautement sélectif de la sirtuine 1 (SIRT1), une petite molécule qui traverse la barrière hémato-encéphalique, atténue l'atrophie cérébrale, améliore la fonction motrice et protège contre la dysfonction endothéliale aortique induite par le diabète [1,2].

Le traitement par SRT2104 (3μM, 48h) a diminué les niveaux de protéines P53 et Ac-P53, mais pas l'ARNm de P53 dans les cellules endothéliales (ECs) traitées par HG [2]. Le traitement par SRT2104 (3μM, 48h) a également augmenté le niveau de protéine SIRT1 [2]. SRT2104 (10 μM, 24 h) a significativement augmenté le nombre de cellules KGN (un modèle cellulaire établi pour la majorité des tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) et utilisé pour explorer le rôle de SIRT1), et SRT2104 a significativement augmenté l'activité de déacétylation de SIRT1 [3].

SRT2104 (administré à 0,5 % avec le régime) a amélioré la fonction motrice, augmenté la survie et atténué l'atrophie cérébrale chez les souris atteintes de la maladie de Huntington (HD) N171-82Q [1]. Le traitement par SRT2104 (100 mg kg-1) améliore la physiologie globale et prolonge la durée de vie chez les souris nourries avec un régime standard [4]. Les souris traitées avec SRT2104 ont considérablement réduit les niveaux de glucose sanguin à jeun, d'insuline et l'indice de résistance à l'insuline [4]. Le traitement par SRT2104 (100 mg kg-1) augmente le contenu mitochondrial et supprime la réponse inflammatoire [4]. SRT2104 a atténué la perte musculaire dans un modèle de décharge des membres postérieurs chez les souris, ainsi que l'ostéoporose involutionnelle et induite par la désuétude [4]. SRT2104 a amélioré la néphropathie diabétique. Le SRT2104 (100 mg kg-1) a protégé contre l'albuminurie et les lésions pathologiques rénales induites par le diabète (DM), et cet effet protecteur a été annulé par P53 [5].

References:
[1]. Jiang M, Zheng J, Peng Q, Hou Z, Zhang J, Mori S, Ellis JL, Vlasuk GP, Fries H, Suri V, Duan W. Sirtuin 1 activator SRT 2104 protects Huntington's disease mice. Annals of clinical and translational neurology. 2014 Dec;1(12):1047-52.
[2]. Wu H, Wu J, Zhou S, Huang W, Li Y, Zhang H, Wang J, Jia Y. SRT2104 attenuates diabetes-induced aortic endothelial dysfunction via inhibition of P53. Journal of Endocrinology. 2018 Apr 1;237(1):1-4.
[3]. Schmid N, Dietrich KG, Forne I, Burges A, Szymanska M, Meidan R, Mayr D, Mayerhofer A. Sirtuin 1 and Sirtuin 3 in granulosa cell tumors. International Journal of Molecular Sciences. 2021 Feb 19;22(4):2047.
[4]. Mercken EM, Mitchell SJ, Martin?Montalvo A, Minor RK, Almeida M, Gomes AP, Scheibye?Knudsen M, Palacios HH, Licata JJ, Zhang Y, Becker KG. SRT 2104 extends survival of male mice on a standard diet and preserves bone and muscle mass. Aging cell. 2014 Oct;13(5):787-96.
[5]. Ma F, Wu J, Jiang Z, Huang W, Jia Y, Sun W, Wu H. P53/NRF2 mediates SIRT1's protective effect on diabetic nephropathy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2019 Aug 1;1866(8):1272-81.