Toyocamycin

Toyocamycin est un analogue de l'adénosine et un inhibiteur de XBP1. Le toyocamycine est également un inhibiteur spécifique de la cycline-dépendante kinase 9 (CDK9), avec une valeur de IC50 de 79 nM[1]. Le toyocamycine est un puissant inhibiteur de l'autoclivage de l'ARN et de la phosphatidylinositol kinase dans les cellules de mammifères[2]. Le toyocamycine est un antibiotique nucléosidique capable d'inhiber sélectivement la kinase CDC2 avec une valeur de IC50 de 0,88 µM, sans affecter les autres kinases[3].

In vitro, le toyocamycine (250 nM) a été administré aux cellules YB5 pendant 2 à 96 heures, induisant de manière significative des changements d'expression génétique dépendant du temps, augmentant les niveaux de gènes différentiellement exprimés, et induisant également les cellules à exprimer la GFP[1]. Le toyocamycine (250 nM) administré aux lignées cellulaires de cancer du côlon pendant 48 heures a inhibé de manière significative l'activité enzymatique de CDK9[1]. Le toyocamycine (0-100 nM) administré aux cellules de cancer de la prostate humaine PC-3 a réduit de manière significative la viabilité cellulaire de manière dépendante de la dose et du temps, et a induit l'apoptose via la voie mitochondriale[4].

In vivo, le toyocamycine a réduit de manière significative le volume tumoral après une injection intrapéritonéale deux fois par semaine (0,5 mg/kg) ou une fois par semaine (1,0 mg/kg) chez des souris porteuses de myélome multiple transplanté, et les deux méthodes d'injection ont montré des effets anti-tumoraux similaires[5]. Le toyocamycine (0,25 mg/kg), administré par injection intrapéritonéale chez des souris atteintes de stéatose hépatique non alcoolique, a réduit les indicateurs sériques de dysfonctionnement hépatique ainsi que les niveaux sériques de cholestérol total et de triglycérides, et a diminué l'expression des gènes liés à la stéatose et à la lipogenèse[6].

References:
[1]Pandey S, Djibo R, Darracq A, et al. Selective CDK9 inhibition by natural compound toyocamycin in cancer cells[J]. Cancers, 2022, 14(14): 3340.
[2] Nishioka H, Sawa T, Hamada M, et al. Inhibition of phosphatidylinositol kinase by toyocamycin[J]. The Journal of antibiotics, 1990, 43(12): 1586-1589.
[3] Park S G, Cheon J Y, Lee Y H, et al. A specific inhibitor of cyclin-dependent protein kinases, CDC2 and CDK2[J]. Molecules and cells, 1996, 6(6): 679-683.
[4] Park S G, Kim S H, Kim K Y, et al. Toyocamycin induces apoptosis via the crosstalk between reactive oxygen species and p38/ERK MAPKs signaling pathway in human prostate cancer PC-3 cells[J]. Pharmacological Reports, 2017, 69(1): 90-96.
[5]Ri M, Tashiro E, Oikawa D, et al. Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing[J]. Blood cancer journal, 2012, 2(7): e79-e79.
[6]Takahara I, Akazawa Y, Tabuchi M, et al. Toyocamycin attenuates free fatty acid-induced hepatic steatosis and apoptosis in cultured hepatocytes and ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in mice[J]. PloS one, 2017, 12(3): e0170591.