AMG-510 racemate

AMG-510は、臨床開発中の最初のKRAS G12C阻害剤であり、KRAS G12C腫瘍の退縮をもたらす。AMG-510は野生型KRASを阻害しない。AMG-510は、KRAS G12Cを不可逆的に阻害し、非活性のGDP結合状態にロックすることで働く。AMG-510（Sotorasib）はKRAS p.G12C変異を含む細胞株の生存性を選択的に減少させ、抗腫瘍活性を示す。

細胞試験では、AMG-510はKRAS G12Cを共有結合修飾し、KRAS G12Cシグナル伝達を阻害する。AMG-510はKRASG12Cシステイン残基に結合してタンパク質を不活性形態にロックし、細胞増殖を阻害しアポトーシスを促進する。NCI-H358およびMIA PaCa-2の2つのKRASG12C細胞株では、AMG-510は2時間の処置後にp-ERKをほぼ完全に抑制した（IC50 ≈ 0.03 µM）、およびARS-1620よりも20倍の強さであった。AMG 510はまた、NCI-H358およびMIA PaCa-2の両方で細胞生存性を強力に低下させた（IC50 ≈ 0.006 µMおよび0.009 µM、それぞれ）。

KRAS G12C腫瘍モデルでは、AMG-510は治療後2時間で用量依存的にP-ERKを抑制した。毒性を評価する際、1つの動物実験では、960 mgのsotorasibを1日1回投与したラットは、主に近位尿細管で腎毒性、壊死、および変性を示した。

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