BVT 2733

BVT 2733は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1（11β-HSD1）の新規な、小分子で、非ステロイドのアイソフォーム選択的阻害剤であり、マウスのIC50は96 nMである。

BVT 2733は、PAまたはLPS処理されたJ774A.1マクロファージにおけるMCP-1およびIL-6のmRNAレベルを減少させた。培地中のMCP-1およびIL-6のタンパク質レベルも低減した。さらに、マウス11β-HSD1過剰発現レンチウイルスベクターを構築した後、MC3T3-E1前骨芽細胞には陰性制御レンチウイルスと11β-HSD1過剰発現レンチウイルスをそれぞれ感染させ、11β-HSD1発現の骨形成への抑制効果を逆転させるために11β-HSD1の選択的阻害剤BVT 2733を添加した。

BVT 2733投与は、脂肪組織におけるアディポネクチンおよびバスピンのmRNAレベルを上昇させ、レジスチンの発現を低下させることで、アディポネクチンの発現プロファイルを正常化した。これらの脂肪組織の変化に合わせて、BVT 2733治療により血清中のアディポネクチンおよびレプチンのレベルも改善された。

BVT 2733治療は、CIAマウスにおける関節炎の重症度および抗CIIレベルを軽減した。BVT-2733はまた、血清中のTNF-α、IL-1β、IL-6、およびIL-17のレベルを低下させた。さらに、BVT 2733治療は滑液炎および関節破壊を有意に減少させた。

高血糖マウスでは、BVT 2733は循環血糖およびインシュリンレベルを低下させた。ob/obおよびKKAyマウスにおける経口グルコース耐量試験では、BVT 2733治療後のグルコース濃度は薬剤投与後の65〜75％であり、KKAyマウスではインシュリン濃度が低下した。

BVT 2733は食物摂取量を減少させましたが、同時に痩せた体重やエネルギー消費の減少を防いだ。これらの効果が、グルコース耐量の改善に貢献した可能性がある。

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