CCR2-RA-[R]

CCR2-RA-[R]は、非競争的な結合様式でCCR2を阻害し、主に活性化関連の構造変化とG蛋白結合界面の形成をブロックすることができる。CCR2-RA-[R]では、結合に最も重要な残基は、NPxxYx(5,6)Fモチーフの高度に保存されたチロシンY(7.53)およびフェニルアラニンF(8.50)、TM-VIの底部にあるV(6.36)、およびヘリックスVIIIのK(8.49)であることがわかった。

CCR2-RA-[R]のIC50値は103 nMであった。飽和結合実験では、Kpが5.8 + 0.2 nMでBmaxが9.7 + 0.2 pmol/mgであった。CCR2-RA-[R]は、CCL2に対してCCR2の非競合的拮抗作用を明確に示し、CCR2RA-[R]の濃度が増加するとCCL2の効力が低下することが示された。

神経焦点性脱髄は、手術後3日目（POD3）からPOD28までの間に、神経損傷後の両側の後肢において機械的刺激に対する行動反射の感受性を増加させた。神経損傷ラットへのCCR2 RA-[R]治療は、触覚過敏症の立体特異的な両側逆転を引き起こした。CCR2i CCR2-RA-[R]（MCP-1受容体阻害剤）は腹腔内注射によって投与された。PDXの有無にかかわらず、CCR2-RA-[R]の投与により好中球の数が減少し、マクロファージが募集されたことが示され、CCR2阻害剤（CCR2-RA-[R]）の使用後にPDXの基本的な機能が消失した。CCR2 RA-[R]はプロジェクトのTexの数を増やすことでPD-1への反応を増強する。モデルグループと比較して、脾臓の蛍光強度はPirfenidoneおよびCCR2-RA-[R]によって著しく低下した。さらに、肝転移巣の蛍光強度はPirfenidoneおよびCCR2-RA-[R]によって劇的に低下した。

References:
[1]. Zweemer AJ, Nederpelt I,et,al. Multiple binding sites for small-molecule antagonists at the CC chemokine receptor 2. Mol Pharmacol. 2013 Oct;84(4):551-61. doi: 10.1124/mol.113.086850. Epub 2013 Jul 22. PMID: 23877010.
[2]. Zheng Y, Qin L, ,et,al.Structure of CC chemokine receptor 2 with orthosteric and allosteric antagonists. Nature. 2016 Dec 15;540(7633):458-461. doi: 10.1038/nature20605. Epub 2016 Dec 7. PMID: 27926736; PMCID: PMC5159191.
[3]. Zweemer AJ, Bunnik J, ,et,al.Discovery and mapping of an intracellular antagonist binding site at the chemokine receptor CCR2. Mol Pharmacol. 2014 Oct;86(4):358-68. doi: 10.1124/mol.114.093328. Epub 2014 Jul 14. PMID: 25024169.
[4]. Bhangoo S, Ren D, ,et,al. Delayed functional expression of neuronal chemokine receptors following focal nerve demyelination in the rat: a mechanism for the development of chronic sensitization of peripheral nociceptors. Mol Pain. 2007 Dec 12;3:38. doi: 10.1186/1744-8069-3-38. PMID: 18076762; PMCID: PMC2228278.
[5]. Ye Y, Zhang HW, et,al. PDX regulates inflammatory cell infiltration via resident macrophage in LPS-induced lung injury. J Cell Mol Med. 2020 Sep;24(18):10604-10614. doi: 10.1111/jcmm.15679. Epub 2020 Jul 31. PMID: 32735065; PMCID: PMC7521295.
[6]. Yihua Xu, Hao Wang, et,al. DFB Suppresses Obesity-Driven CRC Via Restricting Progenitor to Terminally Exhausted T Cell Differentiation, 19 October 2021, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-952538/v1]
[7]. Chen C, Yao X, et,al. Dahuang Zhechong Pill suppresses colorectal cancer liver metastasis via ameliorating exosomal CCL2 primed pre-metastatic niche. J Ethnopharmacol. 2019 Jun 28;238:111878. doi: 10.1016/j.jep.2019.111878. Epub 2019 Apr 13. PMID: 30986521.