CY-09

CY-09 は、NLRP3 インフラマソームの特異的阻害剤であり、NLRP3 を直接標的とし、5 種類の主要なチトクローム P450 酵素のそれぞれに対する IC50 値は 18.9、8.18、>50、>50、26.0 uM である。CY-09は、NLRP3 NACHTドメインのATP結合モチーフに直接結合し、NLRP3 ATPase活性を阻害することで、NLRP3インフラマソームのアセンブリーと活性化を抑制する。

CY-09は、LPSを負荷したBMDMにおいて、尿酸ナトリウム（MSU）、ニゲリシン、ATP誘発カスパーゼ-1活性化およびIL-1β分泌に対して、1～10uMの用量で用量依存的な阻害効果を示した。BMDMsにおける細胞質LPS誘導非正規NLRP3活性化もまた、CY-09処理によってブロックすることができた。CY-09は、細胞外マトリックス（ECM）の恒常性を維持し、NLRP3インフラソームが介在するパイロプトーシスの阻害を介してTNF-α処理軟骨細胞における炎症を制御することができる。CY-09は、インフラソームの活性化を阻害することにより、炎症性サイトカインの産生、細胞内Ca2+レベル、およびTRPA1の活性化を低下させ、それによってマクロファージの炎症性分極化を抑制し、動物の疼痛および傷害を緩和した。糖尿病性脳卒中後の心室では、M1偏極マクロファージ浸潤およびNLRP3インフラムソーム活性化が増加した。CY-09は心機能を回復させた。M1偏極マクロファージ-NLRP3インフラマソーム活性化は、糖尿病性脳卒中後の脳と心臓の相互作用の基礎となる経路である。

CY-09は、5つの主要なチトクロームP450酵素1A2、2C9、2C19、2D6、および3A4に対して試験され、半量最大阻害濃度（IC50）値はそれぞれ18.9、8.18、>50、>50、および26.0 uMであり、薬物相互作用のリスクが低いことが示された。CY-09をin vivoで投与すると、MSU注射によるIL-1β産生と好中球流入が効率的に抑制されたことから、CY-09はin vivoでMSUによるNLRP3インフラマソームの活性化を阻害できることが示唆された。高脂肪食（HFD）誘発マウスモデルにおいて、CY-09がNAFLDの治療に有効かどうかを調べたところ、CY-09は実験的NAFLDマウスの肝脂肪症を軽減し、CY-09は臨床におけるNAFLDの治療薬となる可能性があることが示唆された。手術単独と比較して、CY-09と組み合わせたESGを模倣するスリーブ胃形成術は、体重減少、有意なインスリン抵抗性の改善、およびNASのより良い寛解をもたらした。db/dbマウスでは、炎症、酸化ストレス、アポトーシス、線維化が増加したが、CY-09はNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することにより腎保護作用を発揮した。

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