GSK690693

GSK690693はATP競合性の低ナノモル阻害剤であり、Aktキナーゼに対してIC50値がそれぞれAkt1で2 nM、Akt2で13 nM、Akt3で9 nMである。また、全長Akt1、2、3に対する見かけのKiはそれぞれ1、4、12 nMとされている。

GSK690693はBT474乳腺腫瘍細胞におけるFKHR/FKHRL1、p70S6K、GSK3α/β、PRAS40のリン酸化を濃度依存的に阻害した。この抗増殖効果は悪性細胞に選択的であり、正常なヒトCD4(+)末梢Tリンパ球およびマウス胸腺細胞の増殖は抑制されなかった。Aktの下流基質のリン酸化は、GSK690693による治療後、感受性のある細胞株および感受性のない細胞株の両方で減少した。

GSK690693は、膜結合型の持続的に活性化されたAktを発現するLck-MyrAkt2マウスにおいて、腫瘍進行を遅らせる効果が最も顕著であった。腫瘍および初代細胞培養では、Akt経路のダウンレギュレーション、アポトーシスの増加、および細胞増殖の主な減少が観察さた。反復i.p.投与（1日1回、21日間）は、確立されたSKOV-3卵巣がん、LNCaP前立腺がん、およびBT474およびHCC-1954乳がん異種移植マウスにおいて有意な抗腫瘍活性を示した。30 mg/kg/日投与の最大阻害率は投与期間の終わりに58%から75%であった。GSK690693の21日間の毎日の投与はマウスで良好な忍容性を示した。糖尿病治療薬の投与は、齧歯類におけるGSK690693誘導性の高血糖に対して有意な影響を与えなかった。しかし、GSK690693の投与はマウスの肝臓グリコーゲンを約90%減少させ、グリコーゲン合成の抑制および/またはグリコーゲン分解の活性化を示唆している。トレッドミルランニングを中断したマウスにAkt阻害剤GSK690693を投与すると、PTSDマウスモデルにおける海馬神経新生および行動改善の効果が阻害された。AKT阻害剤GSK690693は、寿命の初めからでも中期からでもショウジョウバエの寿命を延ばすことができる。寿命延長効果は主に酸化抵抗性の改善、腸の整合性の向上、およびオートファジーの増加に関連しており、身体活動や飢餓抵抗性には関連していない。EVI1ノックダウンは、がん幹細胞様の特性を減少させ、細胞株および皮下マウスモデルの両方でイリノテカンの応答を改善した。イリノテカンとGSK690693の併用治療は、結腸がん細胞の生存率と腫瘍進行率を有意に低下させた。

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