PD-1-IN-1 (CA-170) (Synonyms: CA-170)

PD-1-IN-1 (CA-170)は、免疫チェックポイント調節タンパク質であるVISTAとPD-L1の両方を抑制する経口活性の二重阻害剤である。PD-1-IN-1（CA-170）は直接的に標的タンパク質に結合せず、その作用機序はこれらの下流シグナル伝達経路のブロックに関与している可能性がある。PD-1-IN-1（CA-170）はPD-1モノクローナル抗体と同様の抗腫瘍活性を示し、生物安全性において利点がある。

In vitroでは、PD-1-IN-1（CA-170）を人の末梢血単核細胞（PBMCs）に48時間処理しても、IL-2、IFN-γ、およびTNF-αのサイトカインの分泌を誘導しないが、抗CD28抗体はこれらの分泌を誘導した。

In vivoでは、大腸癌マウスモデルにおいてPD-1-IN-1（CA-170）を14日間10 mg/kgの投与で経口投与すると、腫瘍成長を36％抑制した。しかし、重度の免疫不全マウスでは有意な効果を示さず、PD-1-IN-1（CA-170）の効果は免疫媒介機構に依存していることが示された。肺癌マウスモデルでは、PD-1-IN-1（CA-170）を28日間10 mg/kgの経口投与で行うと、腫瘍負荷を63％減少させ、腫瘍内CD8+ T細胞の数を増加させ、肺癌の転移を抑制した。

References:
[1]Lazorchak A S, Patterson T, Ding Y, et al. Abstract A36: CA-170, an oral small molecule PD-L1 and VISTA immune checkpoint antagonist, promotes T cell immune activation and inhibits tumor growth in pre-clinical models of cancer[J]. Cancer Immunology Research, 2017, 5: A36-A36.
[2]Musielak B, Kocik J, Skalniak L, et al. CA-170–a potent small-molecule PD-L1 inhibitor or not?[J]. Molecules, 2019, 24(15): 2804.
[3]Wu Q, Jiang L, Li S, et al. Small molecule inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2021, 42(1): 1-9.
[4]Sasikumar P G, Sudarshan N S, Adurthi S, et al. PD-1 derived CA-170 is an oral immune checkpoint inhibitor that exhibits preclinical anti-tumor efficacy[J]. Communications biology, 2021, 4(1): 699.
[5]Pan J, Chen Y, Zhang Q, et al. Inhibition of lung tumorigenesis by a small molecule CA170 targeting the immune checkpoint protein VISTA[J]. Communications biology, 2021, 4(1): 906.