Thiamet G

Thiamet Gは、O-GlcNAcaseの強力な阻害剤（Ki = 21 nM）であり、O-GlcNAc化レベルを上昇させるために使用される。Thiamet-Gは安定した化合物であり、融合したチアゾリン環系が基質支援型酵素加水分解の遷移状態を幾何学的に模倣することにより、効果的にO-GlcNAcaseの機能を阻害する。Thiamet-Gは経口での生物利用能があり、血液脳関門を通過することができる。

Thiamet-G（5 µM、24時間）は、ヒト肺上皮癌A549、非小細胞肺癌H1299および結腸腫瘍HT29細胞のO-GlcNAc化を顕著に上昇させた。Thiamet-G（25 µM、24時間）で処理したPC-12細胞は、細胞のO-GlcNAcレベルが約12時間後に最大に達するまで、時間依存的に徐々に増加した。

Thiamet-G（35 µg/µlの2.5 µl）を0.9％NaClに溶解し、マウスの脳の側脳室に両側注射したところ、Thiamet-G注射後4.5時間で全体のO-GlcNAc化が5倍に、注射後24時間で10倍に増加した。Thiamet-G（500 mg/kg/日、経口投与）の治療は、Tau.P301Lマウスモデルにおいて、Tau病理を示すニューロンの数を減少させ、行動障害を減少させ、マウスの死亡率を低下させることができた。Thiamet-Gを飲料水中で3日間（2.5 mg/ml）家庭ケージで投与したTau.P301Lマウスは、通常の呼吸状態および高炭酸ガス状態での呼吸障害が改善された。

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