SAR405

SAR405はVps34の阻害剤（IC50=1.2 nM）であり、SAR405はmTOR阻害によって引き起こされるオートファジーを抑制する。

SAR405でRKO結腸直腸癌細胞を処理したところ、処理後16時間で大きな透明な液胞が観察された。これらの液胞はリソソモトロピック染料のLysotrackerに対して陽性であり、またリソソーム膜タンパク質Lamp1で装飾されていた。通常の成長条件下では、GFP-FYVEプローブは緑色の斑点として現れ、これによりSAR405がPtdIns3Pの形成を抑制することが示された。陽性細胞を定量することで、IC50が27 nMであることが確認された。一般的に、SAR405によるオートファジーの抑制、または特にオートファジーを誘導するクラスIII PtdIns3K複合体の抑制は、感受性および耐性のある尿路上皮癌細胞のシスプラチン誘導細胞毒性効果に対して感受性を高めた。逆転写酵素によって誘発される染色体の誤分配は、過剰なタンパク質サブユニットのタンパク質複合体の不均衡、タンパク質毒性ストレス、およびオートファジーの活性化を引き起こす可能性があり、これにより誤った折りたたみや冗長なタンパク質の除去が促進される可能性がある。afAおよびSAR405は、逆依存性の核ファゴサイトシスフラックスを逆転させる。アクチンドメインの形成は、クラスIII PI3キナーゼであるVps34の阻害剤であるSAR405によって、またPI3Pが枯渇した糖尿病モデル細胞を使用することで抑制された。SAR405は、インスリン処理後のAktのリン酸化レベルおよび糖新生およびコレステロール合成遺伝子の転写調節に影響を与えなかった。オートファジー阻害剤であるSAR405によるオートファジーの阻害、またはTGF-β1による活性化によって正常な線維芽細胞におけるオートファジーの調節不全が誘導され、線維芽細胞の活性化および老化が引き起こされた。TGF-β1に応答して、オートファジーは活性化および老化表現型の発現前に誘導された。

BLAへのSAR405の局所投与は、24時間後の凍結行動を損なったが、3時間後には差は見られなかった。さらに、SAR405の投与は記憶再生テストに影響を与えなかった。

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