BYL-719 (Synonyms: BYL 719; BYL719)

BYL-719 (Alpelisib)은 선택적 PI3Kɑ 억제제이다. 일반 PI3K 억제제와 비교하여 더 적은 독성을 유발하고 더 유리한 안전성 프로파일을 가지고 있다. PI3K/AKT 및 mTOR 경로는 세포 생존, 단백질 합성, 세포 증식 및 분화, 대사, 노화, 이동 및 혈관 생성에 관여하는 몇 가지 과정을 조절한다. 임상 전 연구 결과에 따르면 BYL719은 PI3K 신호 전달을 억제하고 PIK3CA 돌연변이를 가진 세포 세포에서 AKT 인산화를 방지하며, 이종 이식 모델에서 종양 성장을 차단한다[1].

BYL-719 치료는 PIK3CA 돌연변이 상태와 무관하게 G0/G1 세포 주기를 멈춰버리는 효과를 불러왔다. 특히 PIK3CA 돌연변이 세포(AGS 및 MKN1)에서 sub-G1 분수가 뚜렷하게 증가했다(p < 0.05), 이는 이러한 세포에서 BYL-719에 의한 조기 세포사멸 증가를 시사한다. BYL-719과 팍시타켈의 조합은 PIK3CA 돌연변이 위장암 세포에서 특히 상호작용하는 항증식 효과를 보여주고 DNA 손상 반응과 조기 세포사멸을 증가시켰다[2].

PIK3CA 돌연변이 MKN1 위암 세포의 쥐 이종 이식 모델에서 BYL-719(25mg/kg/일)과 팍시타켈(20mg/kg/일)의 조합은 Ki-67 표현 감소와 TUNEL 표현 증가를 통해 항종양 활동을 현저하게 강화시켰다. 또한 이 조합은 4주간의 치료 기간 동안 종양을 가진 쥐의 생존을 연장시켰으며, 체중에 상당한 변화를 일으키지 않았다[2].

BYL-719의 구강 섭취는 용량에 따라 고혈당과 고인슐린혈증을 유발한다. 동일한 울타리에서 태어난 쥐는 0.3g/kg BYL-719을 포함하는 식품을 받도록 블록 무작위화되었다. 6주간 치료 후 BYL-719 치료 그룹에서는 더 높은 식사 후 혈당과 혈장 인슐린 수준이 관찰되었으며, BYL-719 치료로 인해 체중 감소의 경향이 있었고, 음식 섭취량에 차이가 없었다. 우리는 이전에 p110α 억제제가 젊은 (4〜5주) 쥐의 성장 기간 동안 체중 증가를 방지할 수 있음을 보여주었다[3].

BYL-719은 쥐의 비만을 감소시키고 에너지 소모를 증가시킨다. BYL-719의 가장 강력한 대상 효과는 고혈당이었으며, ob/ob 쥐의 경우 당뇨병 상태로 인해 이것은 심각했다. 그러나 PI3Kɑ 억제에 의해 유발되는 정상 수치의 만쥐의 혈당은 생리학적 범위 내에 있다는 점에 유의해야 한다[4].

References:
[1].Ando Y, Iwasa S, et al. Phase I study of alpelisib (BYL719), an α-specific PI3K inhibitor, in Japanese patients with advanced solid tumors. Cancer Sci. 2019 Mar;110(3):1021-1031.
[2].Kim KJ, Kim JW, et al. PI3K-targeting strategy using alpelisib to enhance the antitumor effect of paclitaxel in human gastric cancer. Sci Rep. 2020 Jul 23;10(1):12308.
[3].Hedges CP, Pham T, et al. Prolonged treatment with a PI3K p110α inhibitor causes sex- and tissue-dependent changes in antioxidant content, but does not affect mitochondrial function. Biosci Rep. 2020 Oct 30;40(10):BSR20201128.
[4].Lopez-Guadamillas E, Muñoz-Martin M, et al. PI3Kα inhibition reduces obesity in mice. Aging (Albany NY). 2016 Nov 4;8(11):2747-2753.