Denosumab (Synonyms: D03684; Denosumab; Denosumab (usan))

Denosumab은 완전히 인간 IgG2 단 ovlonal 항체이다.

Denosumab은 인간 RANKL과 높은 친화도를 가지며, 3 pM의 해제 평형 결합상수(K_d)를 가진 완전히 인간 IgG2 단ovlonal항체이다. Denosumab은 수용성과 막으로 결합된 영장류 RANKL을 모두 결합하지만, 쥐나 rat RANKL- a은 인식할 수 없다. 이 발견은 다양한 포유 동물 종의 RANKL의 시퀀스 분석에 의해 뒷받침된다.

RANKL 항체의 초기 선별은Denosumab가 cynomolgus RANKL 과의 Denosumab교차 반응성을 활용했다. 시놉토무스 원숭이에서의 단일 용량 테스트는 인간에서 드물게 투여하는 방법이 가능하다는 것을 밝혔다. 원숭이에서의 주요 체내 테스트는 이 분자의 개발 시간표를 가속화 했으며, 일반적으로 유전자 재조합 OPG가 활성적인 뼈 손실의 동물 모델에서의 광범위한 테스트가 선행되었을 것이다.

Denosumab는 TRAIL, CD40 ligand (CD40L), TNFα, THFβ와 같은 다른TNF 가족 회원과는 결합하지 않은다. Denosumab는 인간 RANKL의 DE 루프 영역에 결합하며, 이는 대응하는 세포의 RANK와 접촉을 형성하는 표면 루프 구조 중 하나이다. 루프 영역에 사용되는 용어가 다르기 때문에 인간의 DE 루프 영역은 쥐 RANKL 구조의 CD 루프 영역에 해당한다. Denosumab와 OPG-Fc 모두 솔UBLE하거나 면역 체계 결합된 인간 RANKL에 결합하여 그것이 RANK 수용체와 결합하고 옆으로 붙어 붙이지 못하게 막습니다. 그러나 Denosumab는 인간 OPG-Fc보다 더 특이적이다. 왜냐하면 데노수마브는 인간과 비인간 원숭이 RANKL만 인식하기 때문이다. 반면 OPG는 또한 쥐와 쥐류의 RANKL을 그리고 TRAIL에도 결합한다.

References:
[1]. Feng, Qi et al. Denosumab inhibits MCF-7 cell line-induced spontaneous osteoclastogenesis via the RANKL/MALAT1/miR-124 axis.” Translational cancer research vol. 9,4 (2020): 2482-2491.
[2]. Lacey, David L et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of Denosumab. Nature reviews. Drug discovery vol. 11,5 (2012): 401-19.