KAN0438757

KAN0438757은 PFKFB3 금속효소를 강력하고 선택적으로 억제하는 억제제로, IC50 값이 0.19μM이다. PFKFB3는 혈당해소 과정에서 핵심적인 역할을 하는 효소이며 다양한 암 세포에서 과표현된다^[2]. KAN0438757는 또한 PFKFB4의 선택적 억제제로 작용할 수 있다^[3].

체외 실험에서 HCT-116, HT-29, HUVECs 및 정상 대장 표피 세포에 KAN0438757(10-100μM)를 48시간 처리한 결과 용량에 따라 세포 사망이 증가하였으나, 정상 대장 표피 세포에 거의 영향을 미치지 않았다^[4]. KAN0438757(1-100μM)를 이용하여 비소셜 셀 폐암 A549 세포에 24-72시간 동안 처리한 결과 세포 활성도를 현저하게 낮추고, 세포 콜로니 형성과 이동을 억제하며, DNA 손상을 유도하였다^[5]. KAN0438757(0-5μM)를 쥐 핵 주위 주사세포(NPP)에 24-72시간 동안 처리한 결과 종양 괴 감소 인자-α(TNF-α)가 유도한 세포 외 기질(ECM) 분해를 감소시켰으며, 이상한 혈당해소 에너지 대사 형태를 조절하고, 세포 독성을 가지지 않았다^[6].

체내 실험에서 KAN0438757(25mg/kg)은 두 가지 팬크레아티스 모델의 쥐에 복강 주사로 치료되었으며, 두 쥐 모두의 은밀함과 세포 사망 활동 수준이 감소하였으며, 지방산 에틸 에스테르에 의해 유발된 심각한 급성 팬크레아티스(FAEE-SAP)와 카에루레인에 의해 유발된 급성 팬크레아티스(CAE-AP)의 악화를 억제하였다^[7].

References:
[1]Gustafsson N M S, Färnegårdh K, Bonagas N, et al. Targeting PFKFB3 radiosensitizes cancer cells and suppresses homologous recombination[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 3872.
[2]Jones B C, Pohlmann P R, Clarke R, et al. Treatment against glucose-dependent cancers through metabolic PFKFB3 targeting of glycolytic flux[J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2022, 41(2): 447-458.
[3]Wang S, Bei Y, Tian Q, et al. PFKFB4 facilitates palbociclib resistance in oestrogen receptor‐positive breast cancer by enhancing stemness[J]. Cell Proliferation, 2023, 56(1): e13337.
[4]De Oliveira T, Goldhardt T, Edelmann M, et al. Effects of the novel PFKFB3 inhibitor KAN0438757 on colorectal cancer cells and its systemic toxicity evaluation in vivo[J]. Cancers, 2021, 13(5): 1011.
[5]Özdemir D, Saruhan S, Ağca C A. KAN0438757: a novel PFKFB3 inhibitor that induces programmed cell death and suppresses cell migration in non-small cell lung carcinoma cells[J]. 2023.
[6]Cao X, Wang X, Rong K, et al. Specific PFKFB3 inhibitor memorably ameliorates intervertebral disc degeneration via inhibiting NF-κB and MAPK signaling pathway and reprogramming of energy metabolism of nucleus pulposus cells[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2022.
[7]Ergashev A, Shi F, Liu Z, et al. KAN0438757, a novel PFKFB3 inhibitor, prevent the progression of severe acute pancreatitis via the Nrf2/HO-1 pathway in infiltrated macrophage[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2024, 210: 130-145.