KML 29

KML 29은 쥐, 마우스, 그리고 인간의 monoacylglycerol lipase (MAGL)에 대한 IC50 값이 각각 43, 15, 5.9nM로 보고되었다.KML29은 체외 및 체내 실험에서 MAGL을 강력하고 선택적으로 억제하고, FAAH에 대한 검출할 수 없는 활성 외에 다른 중추 및 주변 세린 수분해효소에 대한 교차 반응이 최소화되었다^[1].

KML 29은 선택적 MAGL 억제제로 작용하여 B16-F10 및 HT-29 세포에 대한 항증식 활동을 보였으며, A431, H1975, OVCAR-3, HCC827, HeLa 및 A549 세포 계에 대해서는 유의미한 영향을 보이지 않았다^[2].

KML 29은 낮은 복제 SOD1G93A Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 쥐의 발병, 진행 및 생존을 지연시켰다. 구강 투여된 KML 29은 발병 지연, 증상 개선 및 수명 연장으로 치료적 효과가 있었고, 이는 신경 성장 인자 수준 증가와 염증성 인자 수준 감소와 관련이 있었다^[3]. KML 29의 급성 투여는 주로 지방, 뇌 및 척수에서 2-AG 수준을 증가시켰으며 AEA 수준에 아무런 영향을 미치지 않았다. KML 29은 또한 중추신경계 및 주변 장기의 아라킨산 수준을 감소시켰다^[4].

References:
[1]. J.W. Chang, M.J. Niphakis, K.M. Lum, A.B. Cognetta 3rd, C. Wang, M.L. Matthews, S. Niessen, M.W. Buczynski, L.H. Parsons, B.F. Cravatt. Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates. Chem. Biol., 19 (2012), pp. 579-588
[2]. Deng H, Lei Q, Yang N, et al. Discover Monoacylglycerol Lipase Inhibitors by Combination of Fluorogenic Substrate Assay and Activity-Based Protein Profiling[J]. Frontiers in pharmacology, 2022: 3328.
[3]. N. Pasquarelli, M. Engelskirchen, J. Hanselmann, S. Endres, C. Porazik, H. Bayer, E. Buck, M. Karsak, P. Weydt, B. Ferger, A. Witting. Evaluation of monoacylglycerol lipase as a therapeutic target in a transgenic mouse model of ALS. Neuropharmacology, 124 (2017), pp. 157-169
[4]. N Pasquarelli, et al., Comparative biochemical characterization of the monoacylglycerol lipase inhibitor KML29 in brain, spinal cord, liver, spleen, fat and muscle tissue. Neuropharmacology 91, 148-156 (2015).