MSI-1436 (Trodusquemine) (Synonyms: Trodusquemine; Aminosterol-1436)

MSI-1436 (Trodusquemine)은 단백질 티로신 phosphatase 1B(PTB1B)을 대상으로 하는 선택적 비경쟁성 억제제이다.MSI-1436의 IC50은 대략 1µM이며, 이는 TCPTP의 IC50(224µM)보다 200배 높다^[1]. 또한 미생물 억제활성이 있다^[6].

10µM MSI-1436 (Trodusquemine)을 사용하여 HepG2 세포를 처리하면, 억제제가 없는 대조군과 비교하여 인산화효소 활동이 53% 감소한다^[1]. MSI-1436 (Trodusquemine)은 피를 뇌 장벽을 통과하여 식욕을 억제하고 인슐린 감도를 증진하며 혈당 통제를 촉진하는 '처음에 등장한 종류'의 고도로 선택적인 PTP1B 억제제이다. 배양된 신경세포에서^[2] 말 ASC EMS 세포에서 PTP1B을 선택적으로 억제함으로써 지방세포 분화가 셀룰러 증식을 촉진하고 C/EBPalpha, PPARγ의 표현을 정상화하여 상당히 개선되었다. MSI-1436 (Trodusquemine)조건의 세포에서 비밀된 지방연화제 및 PPARγ 수준도 증가하는 것으로 나타났으며, 같은 조건 하에서 총 레피틴 수준은 크게 감소했다^[4].

MSI-1436 (Trodusquemine)은 작용이 빠르고 첫 투여 후에 체중 감소에 크게 기여 한다. 안전하고 효과적인 비만 치료의 선결 조건은 슬림한 근육량을 줄이지 않고 지방을 줄이는 것이다. Trodusquemine 처리된 쥐는 전신 단백질 함량이 줄어들지 않았지만, 엡리데르멘털 지방 패드가 작아지고, 하얀 및 갈색 지방 조직의 지방세포 영역이 감소하고 전신 지방 구성이 현저하게 감소했다. MSI-1436 (Trodusquemine)의 지방 특이성 비물증 체중 감소는 초기 체중에 따른 체중 감소 비율에 대한 의존성을 설명할 수 있다[1]. MSI-1436 (Trodusquemine)의 단일 주사로 쥐의 식욕을 감소시켰다. MSI-1436 (Trodusquemine)이 DAT 기능에 어떤 영향을 미쳤는지 평가하기 위해, 빠른 스캔 순환 볼타메트리는 복강 부근에서 DA 농도 변화를 측정하는 데 사용되었다. 생리식염이나 MSI-1436 (Trodusquemine)은 기본값의 유발된 방출의 크기에 현저한 변화를 일으키지 않았지만, 부프로핀은 현저한 증가를 일으켰다. MSI-1436 (Trodusquemine)은 DAT을 보존하는 비만 치료이다^[5]. MSI-1436 (Trodusquemine)은 HER2 신호 전달을 항진하고, xenografts에서의 종양 발병을 억제하고, NDL2 쥐 유방암 모델에서 전이를 폐지하여, PTP1B 억제를 유방암 치료 전략으로서의 유효성을 입증했다^[7]. PTP1B 억제제 MSI-1436 (Trodusquemine)은 PTP1B 활동을 정상화하고, mGluR5 기능을 복원하며, LMO4 KO 쥐의 불안 증후군을 완화시킨다^[3].

References:
[1]: Lantz KA, Hart SG, et,al. Inhibition of PTP1B by trodusquemine (MSI-1436) causes fat-specific weight loss in diet-induced obese mice. Obesity (Silver Spring). 2010 Aug;18(8):1516-23. doi: 10.1038/oby.2009.444. Epub 2010 Jan 14. PMID: 20075852.
[2]: Qin Z, Pandey NR, et,al. Functional properties of Claramine: a novel PTP1B inhibitor and insulin-mimetic compound. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 27;458(1):21-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.040. Epub 2015 Jan 24. PMID: 25623533.
[3]: Qin Z, Zhou X, et,al. Chronic stress induces anxiety via an amygdalar intracellular cascade that impairs endocannabinoid signaling. Neuron. 2015 Mar 18;85(6):1319-31. doi: 10.1016/j.neuron.2015.02.015. Epub 2015 Mar 5. PMID: 25754825.
[4]: Bourebaba L, Kornicka-Garbowska K, et,al.MSI-1436 improves EMS adipose derived progenitor stem cells in the course of adipogenic differentiation through modulation of ER stress, apoptosis, and oxidative stress. Stem Cell Res Ther. 2021 Feb 3;12(1):97. doi: 10.1186/s13287-020-02102-x. PMID: 33536069; PMCID: PMC7860037.
[5]: Roitman MF, Wescott S, et,al. MSI-1436 reduces acute food intake without affecting dopamine transporter activity. Pharmacol Biochem Behav. 2010 Nov;97(1):138-43. doi: 10.1016/j.pbb.2010.05.010. Epub 2010 May 15. PMID: 20478327; PMCID: PMC2945616.
[6]: Shu Y, Jones SR, et,al. The synthesis of spermine analogs of the shark aminosterol squalamine. Steroids. 2002 Mar;67(3-4):291-304. doi: 10.1016/s0039-128x(01)00161-1. PMID: 11856553.
[7]: Krishnan N, Koveal D, et,al.Targeting the disordered C terminus of PTP1B with an allosteric inhibitor. Nat Chem Biol. 2014 Jul;10(7):558-66. doi: 10.1038/nchembio.1528. Epub 2014 May 20. PMID: 24845231; PMCID: PMC4062594.