PD 0332991 (Palbociclib) HCl (Synonyms: PD0332991;PD-0332991;PD 0332991)

PD 0332991 (Palbociclib) HCl은 구강 투여 가능한 강력하고 고선택성의 CDK4 및 CDK6 킨아스 억제제로서, pRb의 효소화를 차단하고, 그 후 낮은 나노몰 농도에서 민감한 세포 계에서 G1 arrest를 유도할 수 있다.

체외 실험에서, 8 μmol/L 또는 16 μmol/L gefinitib 처리만으로 PC-9 세포의 증식을 억제하였다^[3]. 체외 효능 테스트는 PD-0332991이 HEC1A 및 HEC108 세포에서 각각 0.65 및 0.58 μM의 IC50를 가진 농도 의존적 세포 증식 억제제로 작용함을 보여주었으나, PD-0332991은 ECC 및 TEN 세포의 증식을 1 μM에 이르는 농도에서도 억제하지 않았다^[4]. PD-0332991은 RCC 세포계에서 G0/G1 셀 주기 정지, 늦기 조기 생존, RB 효소화 차단을 가지며, IC50 값이 25.0 nM에서 700 nM 범위로 나타난다^[5]. PD 0332991은 각각 0.01 µM, 0.01 µM, 0.06 µM, 0.6 µM의 IC50를 가지고 AN, RY, G401 및 NS 세포계를 억제하였다. 그리고 PD 0332991은 0에서 1.0 µM 농도에서 AN, RY, G401 및 NS 세포계의 G1 정지를 농도 의존적 방식으로 유도했으나, YM 세포에는 영향을 미치지 않았다^[6].

체내 실험에서, 150 mg/kg의 PD 0332991 및 100 mg/kg의 gefitinib 치료로 종양 성장을 억제했다. 모든 쥐는 치료 후 14일에 종양 부피가 30 mm³보다 작았으며, 20%(2/10)의 쥐는 재발없이 완전히 치유되었다^[3]. 체내 실험에서, EC109 세포를 s.c.로 가진 nu/nu BALB/c 무모세포 쥐는 150 mg/kg 구강 복용 PD‐0332991로 치료되었고, 결과는 PD‐0332991이 EC109 종양의 성장 곡선(종양 부피 대 시간 곡선)을 현저하게 억제한다는 것을 보여 준다. 그리고 PD‐0332991 치료 쥐의 종양 무게는 차량 치료 쥐보다 훨씬 적었다^[7].

References:
[1]Fry DW, et al. Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2004;3:1427–1438.
[2]Saab R, et al. Pharmacologic inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 activity arrests proliferation in myoblasts and rhabdomyosarcoma-derived cells. Mol Cancer Ther. 2006;5:1299–1308. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0383. 
[3]Liu M, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, sensitizes lung cancer cells to treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Oncotarget. 2016 Dec 20;7(51):84951-84964. 
[4]Tanaka T, et al. The efficacy of the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in endometrial cancer. PLoS One. 2017 May 4;12(5):e0177019. 
[5]Logan JE, et al. PD-0332991, a potent and selective inhibitor of cyclin-dependent kinase 4/6, demonstrates inhibition of proliferation in renal cell carcinoma at nanomolar concentrations and molecular markers predict for sensitivity. Anticancer Res. 2013 Aug;33(8):2997-3004.
[6]Katsumi Y, et al. Sensitivity of malignant rhabdoid tumor cell lines to PD 0332991 is inversely correlated with p16 expression. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Sep 16;413(1):62-8. 
[7] Chen L, et al. Dual cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition by PD-0332991 induces apoptosis and senescence in oesophageal squamous cell carcinoma cells. Br J Pharmacol. 2017 Aug;174(15):2427-2443.