Pexidartinib (PLX3397) (Synonyms: PLX3397)

Pexidartinib (PLX3397)은 구강 투여 가능한 억제제로서, CSF1 수용체(CSF1)(IC50=20nM), KIT(IC50=10nM) 및 FMS-like tyrosine kinase 3에 대한 강력한 선택적 활성성을 가지고 있다.

Pexidartinib은 체외 실험에서 Imatinib보다 강력한 KIT 억제제였다. Imatinib에 대한 GIST 세포에서 활성화된 KIT 외삽子 11 돌연변이를 가진 2개 인간 GIST 세포계를 대상으로 pexidartinib과 imatinib을 비교했다. 실제로 pexidartinib은 두 세포계 모두에서 imatinib보다 두 배 더 강한 효능으로 세포 활성을 감소시켰으며, 각각의 약품의 IC50인 8-18 nM 대 42 nM에 대해 (p<0.05) 이와 같이, 10과 40 nM과 같은 각 약품의 IC50과 유사한 농도에서 PLX3397은 또한 Imatinib보다 체외 실험에서 총 KIT에 대한 인산화 KIT을 더 효과적으로 감소시켰다^[3].

Pexidartinib은 일반 사료와 고지 식이의 쥐의 지방 조직 거대세포 수준을 효과적으로 감소시키며, 총 골수 세포 수준에 영향을 주지 않는다^[4]. 연구에 따르면, 비인간 원숭이(NHPs)에서 pexidartinib은 잘 견딜 수 있으며, 3단계 또는 4단계 독성이 없다. 비인간 원숭이에서 단일 용량의 구강 투여 후 pexidartinib은CSF에서의 침투력이 제한적이다^[5].

Pexidartinib은 2019년 8월 2일에 미국에서 처음으로 승인을 받아 성인 환자의 증상성 symptomatic TGCT치료에 사용되었다. 이들은 심각한 질병이나 기능적 제한과 관련이 있으며, 수술로 개선될 수 없다^[2].

References:
[1].Fujiwara T, Yakoub MA, Chandler A, et al. CSF1/CSF1R Signaling Inhibitor Pexidartinib (PLX3397) Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Stimulates T-cell Infiltration in the Sarcoma Microenvironment. Mol Cancer Ther. 2021;20(8):1388-1399.
[2].Lamb YN. Pexidartinib: First Approval [published correction appears in Drugs. 2020 Mar;80(4):447]. Drugs. 2019;79(16):1805-1812.
[3].Liu Y, Given KS, Dickson EL, et al. Concentration-dependent effects of CSF1R inhibitors on oligodendrocyte progenitor cells ex vivo and in vivo. Exp Neurol. 2019;318:32-41.
[4].Merry TL, Brooks AES, Masson SW, et al. The CSF1 receptor inhibitor pexidartinib (PLX3397) reduces tissue macrophage levels without affecting glucose homeostasis in mice. Int J Obes (Lond). 2020;44(1):245-253.
[5].Shankarappa PS, Peer CJ, Odabas A, et al. Cerebrospinal fluid penetration of the colony-stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitor, pexidartinib. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(5):1003-1007.