4-Hydroxytamoxifen (Synonyms: Afimoxifene, 4-OHT)

4-Hydroxytamoxifen은 타모시펜의 주요 메타돈이며, 선택적 에스트로겐 수용체 앙티아고니스트이다. 이것은 에스트라디올이 MA 유도된 니그로스트라이탈 DA 결핍에 대한 보호 효과를 강화합니다.^[1] 4-Hydroxytamoxifen은 초산화 anion 자유질을 제거하는 활동을 가지고 있으며, 4-Hydroxytamoxifen의 항산화 특성은 MA 유도된 도파민 유독성을 완화시킬 수 있습니다.^[4]

체외 실험에서 4-Hydroxytamoxifen은 ERRγ의 전사 활성도를 75% 이상 감소시켜 EC50 값이 2μM이다. ^[5] MPNST 세포에서 48시간 동안 8-12μM 4-Hydroxytamoxifen으로 처리한 후, 캐스파이스 3과 유사한 효소 활성이 농도에 따라 증가한다. 4-Hydroxytamoxifen은 또한 MPNST 세포에서 자가포식 사멸을 유발한다. ^[2] 체외 연구는 10 또는 2μM 4-Hydroxytamoxifen이 16mM 포도당으로 자극된 쥐 팬크리에타세 베타세포에서 액션 잠재력의 발생을 제거하고 막의 잠재력을 재활성화시킨다고 나타낸다. 4-Hydroxytamoxifen은 칼슘 및 음이온 채널 전류를 억제하여 베타세포의 전기 및 비밀로운 활동을 손상시킨다. ^[6]

체내 실험은 αMHC-MerCreMer 쥐가 연속 5일에 걸쳐 복강 주사로 20 mg/kg의 4-Hydroxytamoxifen을 치료받았을 때 그들의 심장 기능과 심장 에너지 상태가 방해되지 않는다는 것을 보여준다. 또한 40 mg/kg의 4-Hydroxytamoxifen주사도 심장 기능에 해를 끼치지 않았다. ^[3] 체내 효능 테스트는 매일 6 µg/0.1 mL의 4-Hydroxytamoxifen을 피하 주사로 치료함으로써 MA 유도된 수컷과 암컷 쥐의 니그로스트라이탈 DA 및 DOPAC 결핍을 현저하게 완화시킨다는 것을 보여주었다. ^[4]

References:
[1].Yu L., et al. (2002a) Ovarian hormones do not attenuate methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity in mice gonadectomized at 4 weeks postpartum. Neuroendocrinology 75, 282–287.
[2].Kohli L, et al. 4-Hydroxytamoxifen induces autophagic death through K-Ras degradation. Cancer Res. 2013 Jul 15;73(14):4395-405.
[3].Heinen A, et al. 4-hydroxytamoxifen does not deteriorate cardiac function in cardiomyocyte-specific MerCreMer transgenic mice. Basic Res Cardiol. 2021 Feb 5;116(1):8.
[4].Kuo YM, et al. 4-Hydroxytamoxifen attenuates methamphetamine-induced nigrostriatal dopaminergic toxicity in intact and gonadetomized mice. J Neurochem. 2003 Dec;87(6):1436-43.
[5].Coward P, et al. 4-Hydroxytamoxifen binds to and deactivates the estrogen-related receptor gamma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8880-4.
[6].Best L. Inhibition of glucose-induced electrical activity by 4-hydroxytamoxifen in rat pancreatic beta-cells. Cell Signal. 2002 Jan;14(1):69-73.