A 83-01

A 83-01은 TGF-β 유형 I 수용체 ALK5 킨아스, 유형 I 노달 수용체 ALK4 및 유형 I 노달 수용체 ALK7의 강력한 억제제로 ALK5, ALK4 및 ALK7에 의해 유도된 전사에 대한 IC50s 값이 각각 12 nM, 45 nM, 7.5 nM이다.

A 83-01은 Mv1Lu 세포에서 ALK-5에 의해 유도된 전사 수준을 낮추고 R4-2 세포에서 ALK4-TD와 ALK7-TD에 의해 유도된 전사를 차단하며 상수적으로 활성화된 ALK-6, ALK-2, ALK-3, ALK-1에 의해 유도된 전사에 약간의 억제 효과를 미친다. A 83-01(0.03-10 μM)은 TGF-β의 성장 억제 효과를 강력하게 방지하고 3 μM에서 이 효과를 완전히 억제한다. A 83-01(1-10 μM)은 HaCaT 세포에서 TGF-β에 의해 유도된 Smad 활성을 억제한다[1]. A 83-01(1 μM)은 TGF-β1이 HM-1 세포에서 증가시키는 세포의 운동성, 접착과 침입성을 줄이지만 세포 증식은 변화시킨다[2]. A-83-01 처리된망막색소상피 (RPE)는7 구절 (P7) 후 분화하지 못했다. MYCN과 OTX2의 외래 표현은 A 83-01과 함께 사용되어 P7-RPE의 분화를 최소한으로 전파된 RPE와 유사한 상태로 회복시켰다[5].

F-SL과 A 83-01을 공동 투여했을 때 복강 주사로 투여된 A 83-01이 유발하는 암 관련 신생혈관의 변화를 자기공명 영상(MRI)과 조직학 분석으로 검사했다. 단일 정맥 주사로 F-SL을 A 83-01과 사용하여 생물 분포와 실험용 폐암 M109을 가진 쥐에서의 항암 효과를 평가했다. 주사 후 약 3시간 A 83-01은 촉시적으로 종양 혈관을 변화시켰다. 주사 후 24시간 A 83-01은 F-SL의 종양 내 쌓임을 단독으로 사용된 리포섬에 비해 1.7배 높게 유도하였다. 게다가 A 83-01과 함께 사용된 F-SL은 단독 F-SL에 비해 현저하게 더 강한 항암 활동을 보였다[3]. A 83-01 처리는 기저 상태와 심근 손상 후 Nkx2.5(+) 심장 미세포의 수를 현저하게 늘렸으며 새로 형성된 심장 미세포의 수를 증가시켰다[6]. Nkx2.5 강화 유전체-녹색 유광 단백질(GFP) 리포터 쥐와 분리된 심장간세포(CPC)를 사용하여 A 83-01은 주로 MEK/ERK 의존 경로에서 Birc5 표현을 증가시켜 증식을 유도했다[7]. A 83-01을 사용하여 대추 피부 섬유아세포 처리하여 변성 성장 인자-β1(TGF-β1)에 의존하는 α-SMA와 콜라겐 유형 I의 유도를 억제했다[4].

References:
[1]: Tojo M, Hamashima Y, et,al. The ALK-5 inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-beta. Cancer Sci. 2005 Nov;96(11):791-800. doi: 10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x. PMID: 16271073.
[2]: Yamamura S, Matsumura N, et,al. The activated transforming growth factor-beta signaling pathway in peritoneal metastases is a potential therapeutic target in ovarian cancer. Int J Cancer. 2012 Jan 1;130(1):20-8. doi: 10.1002/ijc.25961. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21503873.
[3]: Taniguchi Y, Kawano K, et,al. Enhanced antitumor efficacy of folate-linked liposomal doxorubicin with TGF-β type I receptor inhibitor. Cancer Sci. 2010 Oct;101(10):2207-13. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01646.x. Epub 2010 Jul 1. PMID: 20608940.
[4]: Sun X, Kim YH, et,al. Topical application of ALK5 inhibitor A-83-01 reduces burn wound contraction in rats by suppressing myofibroblast population. Biosci Biotechnol Biochem. 2014;78(11):1805-12. doi: 10.1080/09168451.2014.932666. Epub 2014 Jul 10. PMID: 25351330.
[5]:Shih YH, Radeke MJ, et,al. Restoration of Mesenchymal RPE by Transcription Factor-Mediated Reprogramming. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jan 1;58(1):430-441. doi: 10.1167/iovs.16-20018. PMID: 28118667.
[6]: Chen WP, Liu YH, et,al. Pharmacological inhibition of TGFβ receptor improves Nkx2.5 cardiomyoblast-mediated regeneration. Cardiovasc Res. 2015 Jan 1;105(1):44-54. doi: 10.1093/cvr/cvu229. Epub 2014 Oct 31. PMID: 25362681; PMCID: PMC4342671.
[7]: Ho YS, Tsai WH,et,al. Cardioprotective Actions of TGFβRI Inhibition Through Stimulating Autocrine/Paracrine of Survivin and Inhibiting Wnt in Cardiac Progenitors. Stem Cells. 2016 Feb;34(2):445-55. doi: 10.1002/stem.2216. Epub 2015 Oct 10. PMID: 26418219.