TMP195

TMP195는 HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9에 대한 IC50s 값이 각각 59 nM, 60 nM, 26 nM, 15 nM로 강력하고 선택적인 클래스 IIa HDAC 억제제이다.

TMP195는 체외 실험에서 IL-4 및 GM-CSF와 함께 인간 단핵세포를 항원 제시 세포로 분화시키는 것을 촉진한다^[2]. 신장 소관세포에서, TMP195는 LPS가 유발하는 다양한 염증성 cytokines/chemokines의 상승을 억제하는데, 여기에는 세포간 adhesion molecule-1, monocyte chemoattractant protein-1, tumor necrosis factor-α, 및 interleukin-1β이 포함되며, 다친 신장에서 염증 세포의 쌓임도 포함된다^[3]. 강력하고 선택적인 클래스IIa histone deacetylase 억제제로서,체외 실험에서 TMP195 처리는 약물 유발의 조사 및 ABCB1 또는 ABCG2를 과표현하는 다의약 내성 암세포에 대한 항암제에 대한 감도를 현저하게 향상시킨다^[5]. TMP195는 치료 시작 후 30분 이내에 항체 촉매된 CLL 세포 및 E. coli에 대한 팽세포 반응을 강화한다. 강화된 반응은클래스 IIa HDAC, HDAC7의 억제 또는 pan-HDAC 억제제인 vorinostat의 저농도로 인해 발생한다^[6].

TMP195는 대식 세포 현상 조절과 종양 미생태계 변경을 통해 체내 실험에서 종양 부담과 폐 전이를 줄이다. TMP195는 종양 내에서 높은 팽세포 기능과 자극 대식 세포의 모집 및 분화를 유도한다. TMP195는 특히 종양 전단에서 분화하는 종양 세포를 현저하게 줄였다^[2]. 쥐에서 클래스 IIa HDAC 억제제인 TMP195를 사용한 HDAC9의 약리 억제는 엔도데일 활성화와 백혈구 모집을 줄이고 대식 세포의 염증 반응을 제한함으로써 병변 형성을 완화시킨다^[4]. C57BL/6J 쥐에서 HDAC 억제제인 TMP195로 L6 myotube을 처리하거나 HDAC 및 sirtuin 억제제 조합으로 뼈 속기와 섬유조직을 처리함으로써 미관 단백질 및 범용 단백질 아세틸화를 증가시켜 HDAC 및 sirtuin 탈아세틸화효과의 효과적인 손상을 입증했다^[7].

References:
[1]: Lobera M, Madauss KP, et,al.Selective class IIa histone deacetylase inhibition via a nonchelating zinc-binding group. Nat Chem Biol. 2013 May;9(5):319-25. doi: 10.1038/nchembio.1223. Epub 2013 Mar 24. PMID: 23524983.
[2]: Guerriero JL, Sotayo A, et,al. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages. Nature. 2017 Mar 16;543(7645):428-432. doi: 10.1038/nature21409. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28273064; PMCID: PMC8170529.
[3]: Zhang W, Guan Y, et,al. Class IIa HDAC inhibitor TMP195 alleviates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Dec 1;319(6):F1015-F1026. doi: 10.1152/ajprenal.00405.2020. Epub 2020 Oct 5. PMID: 33017186; PMCID: PMC7792695.
[4]: Asare Y, Campbell-James TA, et,al. Histone Deacetylase 9 Activates IKK to Regulate Atherosclerotic Plaque Vulnerability. Circ Res. 2020 Aug 28;127(6):811-823. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316743. Epub 2020 Jun 17. PMID: 32546048.
[5]: Wu CP, Lusvarghi S, et,al.The Selective Class IIa Histone Deacetylase Inhibitor TMP195 Resensitizes ABCB1- and ABCG2-Overexpressing Multidrug-Resistant Cancer Cells to Cytotoxic Anticancer Drugs. Int J Mol Sci. 2019 Dec 29;21(1):238. doi: 10.3390/ijms21010238. PMID: 31905792; PMCID: PMC6981391.
[6]: Burgess M, Chen YCE, et,al. HDAC7 is an actionable driver of therapeutic antibody resistance by macrophages from CLL patients. Oncogene. 2020 Aug;39(35):5756-5767. doi: 10.1038/s41388-020-01394-w. Epub 2020 Jul 24. Erratum in: Oncogene. 2021 Feb;40(6):1203. PMID: 32709923.
[7]: Martins VF, Begur M, et,al.Acute inhibition of protein deacetylases does not impact skeletal muscle insulin action. Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Nov 1;317(5):C964-C968. doi: 10.1152/ajpcell.00159.2019. Epub 2019 Aug 28. PMID: 31461343; PMCID: PMC6879879.