Trametinib (GSK1120212) (Synonyms: GSK1120212, JTP-74057) |
| Catalog No.GC13508 |
Trametinib (GSK1120212)는2세대 소분자 MEK 킨아이즈 억제제이다.
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Cas No.: 871700-17-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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Trametinib (GSK1120212)는2세대 소분자 MEK 킨아이즈 억제제이다. ATP 비경쟁성 억제제로서 MEK 1과 MEK 2 킨아이즈 모두에 대한 나노몰 수준의 활성을 가지고 MEK1/MEK2에 대한 IC50가 0.7-14.9 nM이다[3,7].
Trametinib (GSK1120212)는 강력한 p15INKb 유도체로 식별되었고 p27KIP1, cyclin D1, cyclin A, c-Myc 단백질 수준을 조절하고 HT-29 세포에서 G1 기류를 유도한다[2]. Trametinib (GSK1120212)는 PBMCs에서 차단 된 종양괴팩터-α와 interleukin-6을 차단한다. 0.1 mg/kg의 JTP-74057나 10 mg/kg의 르플누놀라이드가 AIA와 CIA의 발병을 거의 완전히 억제했다. CIA 모델에서 Trametinib (GSK1120212)는 르플누놀라이드와 달리, 콜라겐 반응성 T세포의 배양 증식을 억제한다[1]. 연구에서 평가된 다양한 세포 라인중에서 BRAFV600E 변이나 KRAS이나 NRAS의 활성 변이를 가진 세포 라인이 가장 민감했다. Trametinib (GSK1120212)는 MEK1/2에 의존하는 ERK1/2의 T202와 Y204에서의 이중 인산화 활성을 억제한다[4].
HT-29와 COLO205 직장암 세포 라인의 이종이식 모형에서 Trametinib는 매일 14일 동안 투여될 때 강력한 항암활성을 보였다. 100 mg/kg Trametinib (GSK1120212)로 치료된 쥐에서 치료과정 동안 종양 성장이 현저히 억제되었다. 100 mg/kg Trametinib (GSK1120212)를 구강 투여 한 번으로 이미 형성된 종양 조직에서의 ERK1/2 인산화가 완전히 억제되었고 p15INK4b와 p27KIP1 mRNA 수준이 동시에 상승되었다[2,5]. Trametinib (GSK1120212)로 치료된 악성 멜라놈마 환자에서 가장 흔하게 관찰된 부작용은 발진, 설사, 말초부종, 피로 그리고 피부염과 같은 여드름이었다[6].
References:
[1]. Yamaguchi T, Kakefuda R, et,al. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflamm Res. 2012 May;61(5):445-54. doi: 10.1007/s00011-011-0431-5. Epub 2012 Jan 14. PMID: 22245957.
[2]. Yamaguchi T, Yoshida T, et,al. Identification of JTP-70902, a p15(INK4b)-inductive compound, as a novel MEK1/2 inhibitor. Cancer Sci. 2007 Nov;98(11):1809-16. doi: 10.1111/j.1349-7006.2007.00604.x. Epub 2007 Sep 2. PMID: 17784872.
[3]. be H, Kikuchi S, Hayakawa K, et,al.Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212 (JTP-74057 DMSO Solvate). ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 28;2(4):320-4. doi: 10.1021/ml200004g. PMID: 24900312; PMCID: PMC4018163.
[4]. Gilmartin AG, Bleam MR, et,al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2200. Epub 2011 Jan 18. Erratum in: Clin Cancer Res. 2012 Apr 15;18(8):2413. PMID: 21245089.
[5]. Gilmartin AG, Bleam MR, et,al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2200. Epub 2011 Jan 18. Erratum in: Clin Cancer Res. 2012 Apr 15;18(8):2413. PMID: 21245089.
[6]. Flaherty KT, Infante JR, et,al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov 1;367(18):1694-703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29. PMID: 23020132; PMCID: PMC3549295.
[7]. Zeiser R, Andrlová H, et,al. Trametinib (GSK1120212). Recent Results Cancer Res. 2018;211:91-100. doi: 10.1007/978-3-319-91442-8_7. PMID: 30069762.
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